Nuevos antifúngicos: Las equinocandinas

New antifungal agents: Echinocandins

Alexis Diomedi P.

Hospital Del Salvador e Instituto Nacional del Tórax.

Dirección para correspondencia

The lipopeptide family known as echinocandins emerge as the new "antifungal penicillins", because their ability to destroy the fungal cell wall as they inhibit glucan synthesis, the main component of fungal structure. Echinocandins are fungicidal in vitro and in vivo against most Candida species and fungistatic against Aspergillus sp, without antifungal activity over mammal cells. Three drugs are representative of this class; caspofungin, micafungin and anidulafungin, the two first have been licensed for human use. Their optimal security profile, with low incidence and severity of adverse effects, kind posology and few interactions with other drugs, represent noticeable advantages for modern antifungal therapy. They have similar clinical efficacy as amphotericin B, without its toxicity, which besides the absence of antagonism with other antifungal drugs, allows to suggest that combined antifungal therapy could represent a new standard for the management of the feared invasive aspergillosis.

Key words: Echinocandins; Caspofungin; Micafungin; Anidulafungin.

Palabras claves: Equinocandinas; Caspofungina; Micafungina; Anidulafungina.

Introducción

En las últimas décadas asistimos a la emergencia de los hongos como patógenos oportunistas humanos. Sobre 7% de los pacientes en hospitales universitarios europeos fallecen de aspergilosis y diversas especies de Candida se han constituido en causa común de infección nosocomial^1,2. Ciertos grupos de pacientes inmunocomprometidos presentan alto riesgo de micosis severas; por ejemplo, 15% de los receptores de trasplante alogeneico de células madres³, y casi 20% de los sometidos a trasplantes pulmonares, están colonizados o infectados⁴; en los pacientes con SIDA de países desarrollados la neumonía por Pneumocystis jiroveci (ex P. carinii) y la candidiasis esofágica alcanzan incidencias de 60 y 20% respectivamente⁵. En Chile, Lucero y cols reportan 9,2% de infecciones fúngicas profundas en niños con episodios de neutropenia febril⁶; por otro lado, Wolff y cols⁷ reportan que en el seguimiento de una cohorte de 166 pacientes adultos con infección por VIH y sin terapia antiretroviral, 17,2% por año presentó candidiasis esofágica, 9,1% por año neumonía por P. jiroveci y 4,1% por año criptococosis meníngea.

A la fecha, el manejo de las infecciones micóticas sistémicas se sostiene en tres grupos de antifúngicos; polienos (anfotericina B), azoles (itraconazol, fluconazol, voriconazol, entre otros) y la fluocitosina (no disponible en Chile) (Tabla 1). A pesar del importante aporte de estos fármacos al manejo de las infecciones fúngicas, los índices de fracaso elevados⁴, la presencia de efectos adversos significativos y la emergencia de especies fúngicas intrínsecamente o secundariamente resistentes, son problemas crecientes y no cabalmente resueltos^8,9. De allí que la aparición de esta nueva clase terapéutica, las equinocandinas, es bienvenida. El objetivo de esta revisión es examinar sistemáticamente los datos científicos disponibles que avalan el uso clínico actual y futuro de las equinocandinas licenciadas o próximas a ser licenciadas para su uso en seres humanos.

Se revisaron todas las referencias citadas en MEDLINE a diciembre de 2003, considerando términos claves como Echinocandins, Caspofungin, Micafungin y Anidalufungin. Se incluyó además la información de los resúmenes de conferencias como 43rd Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (ICACC), el 41^th Meeting of Infectious Diseases Society of America (IDSA) y el 9^th Congress of European Confederation of Medical Mycology (ECMM), todos realizados durante 2003. Se obtuvo reseña adicional de documentos de acceso libre en Internet y de la base de datos farmacéutica comercial MICROMEDEX.

El génesis de las equinocandinas

Las equinocandinas son lipopéptidos sintéticamente modificados, derivados originalmente de la fermentación de caldos de diferentes hongos. El componente mayor de la anidulafungina (LY303366; Figura 1) se identificó en 1974¹⁰. En 1989, se reportó el precursor de caspofungina (MK991)¹¹ y en 1990 el de micafungina (FK463)¹². Se han descrito varios otros análogos y derivados de equinocandinas; la enfumafungina, las arbocandinas, las papulacandinas, la pneumocandina B, la arundifungina y la mulucandina^13-17. Otras como la cilofungina han sido abandonadas en su desarrollo clínico dada su difícil formulación y gran toxicidad.

Figura 1. Estructura química de caspofungina, micafungina, y anidulafungina. (Modificado de ref. 73).

Mecanismos de acción

El blanco de las equinocandinas es el complejo de síntesis de la pared celular fúngica b-1,3-D-glucano sintetasa¹⁸. En base a tal mecanismo se ha planteado una homología con penicilina y sus derivados que actúan sobre transpeptidasas y sintetasas en la pared bacteriana (PBP), por lo que algunos autores insinúen que las equinocandinas serán las "penicilinas antifúngicas". Dado que las células de mamíferos carecen de pared celular, este blanco de acción es óptimo para los antifúngicos. Un diagrama de la pared celular fúngica y sus componentes se muestra en la Figura 2. La depleción de glucano de la pared fúngica consecuente lleva a un colapso osmótico, balonamiento y finalmente lisis de la célula fúngica¹⁹.

Figura 2. Diagrama de la membrana celular fúngica. (Modificado de ref. 74).

Aspectos farmacológicos

Las equinocandinas son macro-lipopéptidos. Las moléculas actualmente en uso o en desarrollo son hexapéptidos cíclicos anfífilicos con una cadena lateral aminoacil-lipídica y un peso molecular de casi 1.200 daltons^14,20. Sus estructuras se ven en la Figura 1. La caspofungina tiene un ácido graso como cadena lateral, micafungina una complejo aromático 3,5-difenilisoxasol substituido, y anidulafungina una cadena alcoxitrifenilo. Se supone que esta cadena lateral se introduce en la bicapa lipídica de la membrana celular fúngica. Caspofungina es fácilmente soluble en agua y metanol y levemente soluble en etanol. Micafungina es fácilmente soluble en agua, pero anidulafungina no.

Las preparaciones de equinocandinas son de uso endovenoso exclusivo. Caspofungina se encuentra licenciada en E.U.A., Europa y es la única equinocandina actualmente disponible en nuestro país (Tabla 2). Micafungina esta licenciada en Japón y espera su licenciamiento en E.U.A. para fines de 2004. Estos antifúngicos poseen características farmacocinéticas comunes (Tabla 2), como por ejemplo su escasa biodisponibilidad oral, menor de 0,2% para caspofungina²¹. En un estudio en voluntarios con SIDA dosis orales sobre 500 mg diarios de anidulafungina, permitieron alcanzar concentraciones plasmáticas pico de 753 ng/ml, lo que sin embargo, fue insuficiente para obtener resultados adecuados en el tratamiento de la candidiasis oro-faríngea²⁰.

Todas las equinocandinas tienen una cinética lineal luego de la administración endovenosa. Una de sus características distintivas es su unión a proteínas (Tabla 3) que pudiera limitar la cantidad de fármaco activo disponible. Aún así, sólo una pequeña cantidad de micafungina está unida en forma covalente a albúmina. Diversos antifúngicos están altamente unidos a proteínas, incluyendo anfotericina B e itraconazol, a diferencia de moléculas hidrosolubles como fluconazol y fluocitosina. Aunque las concentraciones en LCR de anfotericina e itraconazol son bajas, ambos fármacos son eficaces ante meningitis fúngicas²². De lo anterior se desprende que la importancia de la unión de estas moléculas con proteínas no es clara. La degradación de las equinocandinas se lleva a cabo principalmente en el hígado por mecanismos de hidrólisis y amino-acetilación²¹. La captación hepática y degradación es lenta, sobre todo para caspofungina y micafungina, llevando a una larga vida media final. La excreción se produce lentamente por la bilis. Estos fármacos no son dializables, por lo que no requieren ajuste en falla renal sometida a hemodiálisis. Para caspofungina se recomienda reducir la dosis diaria a la mitad, luego de una dosis estándar de carga, en pacientes con falla hepática severa, aunque no existe respaldo clínico para tal recomendación²³.

No existe experiencia acumulada acerca del uso de caspofungina en niños; sin embargo, algunos datos sugieren que se pudiera necesitar una dosis mayor comparada con la de adultos^21,24. Micafungina, en cambio, sí ha sido ampliamente evaluada en niños (salvo prematuros) siendo su farmacocinética similar a la de los adultos²⁵.

Interacciones con otros fármacos

Dada su escasa metabolización por el sistema de citocromos P450, las equinocandinas presentan muy pocas interacciones medicamentosas comparadas con los azoles. El aclaramiento de caspofungina se ve aumentado por fármacos como carbamazepina, dexametasona, efavirenz, nelfinavir, nevirapina, fenitoina y rifampicina²⁶. Un efecto inverso tiene ciclosporina que al retardar su aclaramiento, aumenta las concentraciones plasmáticas de caspofungina²¹. Por otro lado, el uso conjunto de caspofungina con tacrolimus redunda en un aumento de la excreción de este último fármaco²⁷. No se han reportado interacciones relevantes de caspofungina con anfotericina B, itraconazol ni con micofenolato^21,28.

No se han descrito interacciones importantes de micafungina con warfarina, ácido acetilsalicílico, diazepam ni metrotrexato. Tampoco se han evidenciado interacciones con ciclosporina ni con tacrolimus²⁹. El uso combinado de anidulafungina con ciclosporina determina un aumento en las concentraciones plasmáticas de esta equinocandina^29,30.

Espectro antifúngico

El especto antifúngico de las equinocandinas esta circunscrito a Candida spp y Aspergillus spp (Tabla 4). Los tres antifúngicos son fungicidas in vitro e in vivo contra la mayoría de las cepas de Candida y fungistáticas contra Aspergillus³¹. No se ha descrito resistencia cruzada con polienos ni azoles, siendo poco probable que aparezca dado su mecanismo de acción particular. Denning³¹ realizó una revisión acabada sobre la evaluación in vitro del espectro del antifúngico de las equinocandinas.

Estudios clínicos

El desarrollo clínico de las equinocandinas se ha orientado hacia indicaciones apropiadas para un fármaco endovenoso, incluyendo candidiasis esofágica, candidiasis invasora y candidemia, aspergilosis invasora, y profilaxis de infecciones fúngicas invasoras. Los ensayos clínicos iniciales comparaban anfotericina B con tres diferentes dosis de caspofungina en el tratamiento de candidiasis esofágica en pacientes con SIDA (Tabla 5)^32,33. Caspofungina a dosis diaria de 35 mg es menos activa que 50 y 70 mg diarios, además estas últimas dosis son mejor que anfotericina B en dosis de 0,5 mg/kg, aunque el intervalo de confianza es ancho^32,33. Caspofungina 35 mg diarios fue equivalente a fluconazol 200 mg diarios. Los resultados de un estudio fase 2 de comparación de dosis con micafungina (25-100 mg diarios) en 120 pacientes con candidiasis esofágica, mostraron que la mejor respuesta clínica se consiguió con dosis diarias mayores de 25 mg diarios, y mejor respuesta endoscópica con dosis mayores de 75 mg diarios³⁴. Las tasas de respuesta global fueron similares a las vistas con fluconazol³⁵. También se han visto buenos resultados con dos dosis de anidulafungina en candidiasis esofágica demostrada endoscópicamente³⁶. Un reciente estudio randomizado de anidulafungina y fluconazol en 601 pacientes mostró eficacia clínica similar entre ambos fármacos en candidiasis esofágica^37-39. En los ensayos donde fluconazol ha fracasado por resistencia, se ha visto buenas tasas de respuesta con caspofungina⁴⁰ y anidulafungina⁴¹. Estos resultados muestran claramente la eficacia de las equinocandinas en el tratamiento de infecciones fúngicas severas de mucosas.

En un estudio aleatorio de terapia primaria de candidiasis invasora y candidemia, la terapia con caspofungina fue equivalente a anfotericina B⁴². La dosis de caspofungina utilizada fue la habitual carga de 70 mg seguida de 50 mg diarios, comparándose este régimen con anfotericina B (0,6-1 mg/kg). Las tasas de respuesta en ambas ramas del estudio fueron 76 y 78%⁴² consideradas favorables al compararlas con datos previos de fluconazol y anfotericina B^43,44. Caspofungina fue menos tóxica que anfotericina B, siendo efectiva para todas las especies de candida. Un estudio abierto extenso de micafungina para la misma indicación (pero mayoritariamente en pacientes intolerantes o fracasando a otros tratamientos) ha concluido recientemente⁴⁵. A la fecha se enrolaron 173 pacientes, 119 con candidemia y 54 con candidiasis invasora. Algunos recibieron terapia primaria con micafungina, otros terapia de rescate, y otros combinación con otros antifúngicos, usualmente anfotericina B lipídica. Los objetivos finales a evaluar fueron determinados por un experto externo. La tasa global de respuesta fue de 83% en pacientes con candidemia y 63% en candidiasis invasora (Tabla 6)⁴⁵. Un estudio fase 2 comparativo de dosis de anidulafungina (Tabla 7) completó el enrolamiento de 120 pacientes con tasas de respuesta entre 81 y 89%, presentándose escasos eventos adversos^46,47. Otro reciente estudio doble ciego de anidulafungina vs fluconazol en candidiasis esofágica, que reclutó 504 pacientes evaluables al concluir la terapia, demostró éxito en 97,2 y 98,8%, respectivamente, en la evaluación endoscópica^37-39. Los eventos adversos tuvieron similar frecuencia y perfil en los dos grupos de comparación.

En estos estudios, no se han mostrado diferencias significativas entre diferentes especies de Candida causantes de patología, lo que sugiere que la mayor CIM de las equinocandinas a C. parasilopsis (0,5-2 µg/l vs 0,04-0,015 µg/l de C. albicans) sería clínicamente insignificante. Tales datos necesitan cotejarse en pacientes con candidiasis más complejas, por ejemplo endocarditis o infecciones persistentes en neutropénicos. Actualmente no se dispone de detalles sobre su respuesta en los llamados "santuarios farmacológicos" como son el ojo, las vegetaciones, el mediastino y las meninges. Al respecto una reciente comunicación de Kartsonis y cols⁴⁸, basada en una revisión de la base de datos de Merck en los ensayos previos al registro de caspofungina, sugiere que el fármaco sería eficaz en la terapia de ITU por Candida sp, con 11/12 respuestas favorables. Por otro lado, reportes anecdóticos muestran éxitos de la terapia con caspofungina en candidiasis hepatoesplénica resistente a anfotericina B liposomal⁴⁹, infección protésica de cadera por C. glabrata⁵⁰ y endocarditis por C. albicans⁵¹. Algunos autores plantean que dado el amplio especto de acción sobre Candida, su rápida acción fungicida y los buenos resultados las equinocandinas llegarían a ser el tratamiento de elección para candidiasis invasora y candidemia.

Respecto de la aspergilosis, Merck desarrolló un estudio con caspofungina⁵² en el cual aquellos pacientes con falla a terapia a anfotericina B, anfotericina B lipídica o itraconazol, más algunos pacientes con intolerancia a anfotericina B, se sometieron a caspofungina como fármaco único (Tabla 5). El estudio mostró una buena respuesta, en 45% de los pacientes, comprobando que caspofungina es activa en aspergilosis invasora⁵².

Se vio mejor resultado en los pacientes intolerantes a anfotericina B que en los que fallaron al tratamiento, como podría esperarse, mostrando ese pequeño grupo una tasa de respuesta de 75%. Dado que tanto anfotericina B como itraconazol tienen vidas medias prolongadas, la respuesta inicial pudiera ser consecuencia de un breve periodo de "terapia combinada", que se continuara con los buenos efectos de caspo fungina. Otro punto crucial que cuestiona estos estudios sobre aspergilosis invasora se refiere a la rapidez con que muchos de estos pacientes fallecen, situación que impide que sean enrolados en los ensayos, puesto que no sobreviven lo suficiente para ser incluidos, o son excluidos por su gravedad. De esta manera se estaría sobreestimando la respuesta favorable en relación a la población general con tal patología.

Además en el subgrupo de pacientes con neutropenia severa persistente la tasa de éxito fue pobre (menor del 20%). Esta respuesta subóptima durante la neutropenia persistente es similar a la obtenida con anfotericina B, si bien existen ejemplos publicados en pacientes con neutropenia prolongada que responden a itraconazol o voriconazol^53,54.

Dos estudios (Tabla 6) con micafungina en aspergilosis se han realizado, el primero más amplio (290 pacientes) se realizó en aspergilosis invasora^55,56 y otro en diversas formas de aspergilosis, llevado a cabo en Japón⁵⁷. En la mayoría de los pacientes, micafungina fue agregada al tratamiento existente si el paciente no respondía. La dosis de micafungina varió de 50 a 300 mg diarios, y el investigador podía aumentar si la respuesta no se consideraba adecuada. Un revisor independiente de los casos establecía la certeza diagnóstica y los resultados, y la inclusión sólo de aquellos con aspergilosis invasora confirmada, que recibieron al menos siete días de tratamiento con micafungina, dejando 179 casos para el análisis de respuesta. La tasa de respuesta global fue de 37%, con 40% para el grupo de terapia exclusiva con micafungina⁵⁶. No existen datos actuales del uso de anidulafungina en aspergilosis.

Fujisawa desarrolló un extenso estudio de profilaxis con miras al registro de micafungina⁶⁰. En total 882 pacientes sometidos a transplante de células progenitoras hematopoyéticas fueron asignados en forma aleatoria a micafungina 50 mg/día o fluconazol 400 mg/día, durante más de 6 semanas. Se evaluó la presencia de infecciones que surgieron inclusive 30 días después de la profilaxis. El criterio de evaluación fue la sospecha de infección fúngica, y la terapia para esta infección fue anfotericina B. La tasa de respuesta a micafungina fue mejor que la de fluconazol (80 vs 73,5%; p = 0,025) y este beneficio se vio en todos los grupos de pacientes, incluyendo niños y ancianos, receptores de trasplante alogénico o autólogo, y pacientes con neutropenia persistente. De esta forma, y a pesar de la baja dosis de micafungina empleada, el beneficio quedó claramente demostrado. La tasa de aspergilosis documentada fue baja. Futuros estudios deberán demostrar si lo beneficios en reducción de mortalidad vistos con fluconazol⁶¹ se verán con micafungina.

La terapia combinada es una opción interesante para aquellos pacientes con pobre respuesta clínica a los actuales antifúngicos. Este punto ha sido ampliamente revisado para aspergilosis, el principal foco de interés en relación a equinocandinas⁶². No se le ha descrito antagonismo in vivo ni in vitro. Tanto la combinación de caspofungina con anfotericina B en pacientes con cáncer⁶³ como la de caspofungina con itraconazol⁶⁴ parecen ser promisorias. La tasa de respuesta en terapia combinada fue inferior que en aquellos con monoterapia de micafungina⁵⁷. Este hallazgo indica probablemente la condición actual o anticipada del paciente y muestra la necesidad de estudios que evalúen si la terapia combinada es en el fondo desventajosa. La terapia combinada debiera ser apropiada para pacientes muy enfermos con predecible mal pronóstico.

Eventos adversos y toxicidad

Las equinocandinas han mostrado pocos efectos adversos y toxicidad. La máxima dosis tolerada de caspofungina en ratas es menor de 38 mg/kg²¹ este dato no esta disponible para micafungina o anidulafungina.

Los efectos adversos de grupo se ven en la Tabla 8, la reacciones de liberación de histamina son relativamente frecuentes dado su composición polipeptídica. Sin embargo, tales reacciones no se ven después de la administración de caspofungina o micafungina, pero pueden verse si la administración de anidulafungina es muy rápida.

La irritación local en el sitio de infusión es un problema común de los medicamentos bajo estudio clínico. La incidencia para caspofungina es cercana a 16%, no habiéndose reportado para micafungina. Otro efecto común para caspofungina y micafungina es la alteración de las pruebas hepáticas, algo mayor para el primer fármaco sobre todo al combinarse con ciclosporina^21,42. La fiebre es un efecto adverso frecuente del tratamiento con caspofungina, pudiendo alcanzar una incidencia de hasta 35%^21,33,65. En cambio sólo 1% de los pacientes tratados con micafungina evidencia fiebre. La cefalea es un efecto adverso frecuente del grupo, 3% durante el empleo de micafungina y 15% con caspofungina.

Así el perfil de seguridad de las tres equinocandinas es favorable, y mucho mejor que el de anfotericina B, ya sea liposomal (o lipídica) o no. Tal vez caspofungina tendría un menor margen terapéutico, en relación a las alteraciones hepáticas y el uso concomitante de ciclosporina, que los otros dos fármacos. Dada su farmacocinética predecible en las diferentes poblaciones de pacientes, son poco probable los efectos tóxicos dosis relacionados.

Finalmente, a la luz de los datos expuestos, podemos afirmar que las equinocandinas emergen como una alternativa concreta y segura frente a anfotericina B en aquellos pacientes con candidiasis o aspergilosis que cursen con una falla renal previa o desencadenada por el uso de anfotericina. Datos complementarios sobre equinocandinas pueden ser consultados en las revisiones de Maertens¹⁹, Chandrasekar⁷³ y Kartosins⁷⁴ relativas a caspofunginas, de Fromtling⁷⁵ y Pawlitz⁷⁶, sobre micafungina y de Mazuelos⁵⁸ sobre anidulafungina.

Resumen

La familia de lipopéptidos conocidos como equinocandinas emerge como las nuevas "penicilinas antifúngicas", capaces de destruir la pared celular micótica al inhibir la síntesis del glucano, fundamental constituyente de la estructura fúngica. Las equinocandinas han mostrado in vitro e in vivo, ser fungicidas contra la mayoría de las especies de Candida y fungistáticas contra Aspergillus sp, sin exhibir acción sobre células de mamíferos. Tres agentes emergen como los principales representantes de esta clase; caspofungina, micafungina y anidulafungina, estando las dos primeras ya licenciadas para su uso en humanos. Su óptimo perfil de seguridad, con baja incidencia y severidad de efectos adversos, cómoda posología y pocas interacciones con otros fármacos, representan notables ventajas para la terapéutica antifúngica moderna. Comparativamente han mostrado tener eficacia clínica similar a anfotericina B, sin la toxicidad que este polieno tradicionalmente muestra, lo que sumado a la ausencia de antagonismo con otros antifúngicos permite sugerir que la terapia combinada pudiera ser un nuevo estándar de manejo para la tan temida aspergilosis invasora.

Agradecimientos

Agradezco a Estrella Martín Mazuelos por la información generosamente aportada sobre anidulafungina.

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Correspondencia a:
Alexis Diomedi Pacheco.
E-mail: adiomedip@entelchile.net

Recibido: 19 enero 2004
Aceptado: 7 abril 2004