Rev Méd Chile 2002; 130: 985-992

Tumores neuroendocrinos gástricos:
presentación clínica, endoscópica y
alternativas de tratamiento

Raúl Lazarte C, Jaime Poniachik T, Gladys Smok S,
Jorge Contreras B, Luis Gutiérrez C, Attila Csendes J.

Clinical and endoscopic presentation
of gastric neuroendocrine-tumors

Background: Gastric neuroendocrine tumors correspond to less than 1% of all gastric tumors. These tumors can be of three types. Seventy five percent are type I and are associated to chronic atrophic gastritis type A (CAG- A). Half of them are associated with pernicious anemia. Type II tumors are associated with Zollinger Ellison syndrome and type I multiple endocrine neoplasia. Type III are sporadic tumors. Aim: To report the clinical, endoscopical features and response to the treatment of gastric neuroendocrine tumors. Patients and methods: A retrospective study of eleven patients (seven male, aged 38 to 72 years old) with a pathological diagnosis of gastric neuroendocrine tumor. Their clinical presentation, associated diseases, treatment and follow up were reviewed. Results: Epigastric pain was present in eight patients, weight loss in three, epigastric pain and weight loss in one and post prandial abdominal pain in two. At endoscopy, multiple polyps in the fundus were observed in six, verrucose gastritis in one, polyps in the antrum in one, two subcardial polyps in 1, a fundus ulcer in one and a Bormann III type lesion in one. Chronic atrophic gastritis was diagnosed in seven patients and pernicious anemia in five. Serum gastrin levels were determined in 4 patients and were high in all. Four subjects were treated with endoscopic polipectomy only. A partial or total gastrectomy was done in seven patients. No complications or mortality occurred during the follow up. Conclusions: Abdominal pain is a common presentation of patients with gastric neuroendocrine neoplasia. Polyps predominantly in the fundus are the most common endoscopic finding. Surgical treatment or endoscopical polypectomy, depending of the extension of the disease, yield satisfactory results (Rev Méd Chile 2002; 130: 985-92).

(Key Words: Gastrinoma; Gastritis, atrophic; Neoplasms, hormone-dependent)

Recibido el 14 de marzo, 2002. Aceptado en versión corregida el 16 de julio, 2002.

Sección de Gastroenterología, Departamentos de Medicina y Cirugía, Instituto de Anatomía Patológica, Hospital Clínico de la Universidad de Chile. Santiago de Chile.

Los tumores carcinoides fueron descritos hace más de 100 años por Lubarsh, quien encontró múltiples tumores en el íleon distal durante la autopsia de dos pacientes^1,2. El término carcinoide fue acuñado por Oberndorfer en 1907 para poder diferenciar estos tumores de los carcinomas, pues son una neoplasia de características similares pero menos agresivas^2-4. La primera comunicación de carcinoide gástrico fue en 1923 por Askanazi⁵.

Recientemente se ha definido un sistema neuroendocrino, en el cual estas células comparten un fenotipo similar, presentando una ultraestructura de gránulos endocrinos y marcadores inmunohistoquímicos de estirpe neuroendocrina^6,7. Se ha propuesto cambiar el término de carcinoide por el de tumores neuroendocrinos (TNE). Los TNE son neoplasias endocrinas productoras de péptidos y aminas, como serotonina, histamina, somatostatina, péptido intestinal vasoactivo, kininas y otros. Sin embargo, la presentación del síndrome carcinoide clásico (debido a la producción de serotonina) con bochorno, diarrea y síntomas cardiopulmonares es poco frecuente y se puede observar sólo en alrededor de 0,5 a 11% de los casos^6,8 y la mayoría de estos pacientes tienen enfermedad metastásica hepática⁹.

Los tumores neuroendocrinos gástricos (TNEG) representan entre 2 y 4% de los TNE del tracto gastrointestinal y 0,3% de todas las neoplasias gástricas^8-11. El diagnóstico generalmente es endoscópico, con la observación de pólipos pequeños amarillentos, a veces eritematosos y/o deprimidos en su centro; ubicados generalmente en el fondo gástrico.

Los objetivos del presente estudio fueron describir las características clínicas, endoscópicas y los resultados de la terapia médica y/o quirúrgica de pacientes con diagnóstico histológico de TNEG estudiados en el Hospital Clínico de la Universidad de Chile entre enero de 1999 y julio 2001.

PACIENTES Y MÉTODO

Se realizó un estudio retrospectivo en el Hospital Clínico de la Universidad de Chile que incluyó todos los pacientes registrados en el Servicio de Anatomía Patológica con los diagnósticos de TNEG entre enero de 1999 y julio 2001.

Se encontraron 11 pacientes portadores de TNEG, obteniendo información detallada en relación a la presentación clínica, endoscópica, enfermedades asociadas, tratamiento y evolución, los que constituyen el presente análisis.

Patología: En diez casos, el diagnóstico de tumor neuroendocrino se efectuó en biopsias endoscópicas de lesiones polipoideas gástricas, y en un caso en una gastrectomía total por lesiones polipoideas múltiples en fondo y cuerpo gástrico (Figura 1).

El estudio histopatológico se realizó con tinciones de hematoxilina-eosina (Figura 2) y PAS, complementadas con reacción inmunohistoquímica con cromogranina A (Figura 3) y, en algunos casos, con enolasa neuroespecífica y sinaptofisina.

El diagnóstico de tumor neuroendocrino se fundamentó en el hallazgo de una neoplasia constituida por células de aspecto monótono, redondas o poligonales, de márgenes imprecisos, con citoplasma eosinófilo, núcleo central, cromatina fina, nucleolo pequeño y mitosis muy infrecuentes. Estas células se agrupaban en nidos sólidos y trabéculas, infiltrando lámina propria y submucosa. En todos los casos el tumor se tiñó con cromogranina A, y en ninguno de ellos se comprobó secreción de mucina.

Figura 1. Gastrectomía total por tumores neuroendocrinos múltiples (caso 5). Múltiples lesiones polipoideas en cuerpo y fondo gástrico; la mayoría de ellas presenta una depresión central.

Figura 2. Tumor neuroendocrino gástrico, de disposición sólida y trabecular. (Hematoxilina-eosina x 100).

Figura 3. Tumor neuroendocrino gástrico infiltrando la submucosa. (Cromogranina A x 40).

RESULTADOS

Características clínicas: Los 11 pacientes con el diagnóstico histológico de TNEG, tuvieron un promedio de edad al momento del diagnóstico de 56,8±9,46 años, con un rango de 38 a 72 años, siendo 63% de sexo femenino (Tabla 1).

Las manifestaciones clínicas fueron: dolor epigástrico en 8 pacientes (72%), fatiga, palidez, adinamia y baja de peso en 3 pacientes (27%), dolor epigástrico y baja de peso en 1 paciente (9%), dolor difuso post prandial en 2 pacientes (18%).

El tiempo promedio de duración de los síntomas previo al diagnóstico fue de 3 meses, con un rango entre 1 y 6 meses.

En cuanto a los hallazgos endoscópicos se observaron distintos tipos de presentación (Tabla 2). En 8 pacientes (72%) se apreció la presencia de lesiones elevadas polipoides iguales o menores a 1 cm (Figuras 4A y 4B). En 2 pacientes se observó una lesión ulcerada gigante (mayor a 3 cm) sugerente de adenocarcinoma. Un paciente presentó una gastritis erosiva verrucosa, sin poder precisar claramente una lesión polipoidea.

Figuras 4A y 4B. Visión endoscópica de pólipos erosionados en su ápice, en el fondo gástrico. Mucosa de aspecto atrófico. (Paciente 9).

A. Visión anterógrada de dos lesiones.

B. Retrovisión de dos lesiones.

Anemia. En 5 pacientes (45%) se diagnosticó una anemia megaloblástica y severa llegando hasta niveles de hematocrito de 20%.

Estudio histológico. En el estudio histológico se encontró que 7 pacientes presentaron gastritis crónica atrófica, en todos los casos acompañada de metaplasia intestinal. En los 11 casos analizados, el estudio de cromogranina13 fue positivo (Figura 5). En algunos casos se realizó también estudios de enolasa neuroespecífica y sinaptofisina.

Gastrinemia. Según los datos obtenidos la gastrina se determinó en 4 pacientes y en todos estuvo elevada. El promedio fue 1013,75±313,74 pg/ml con un rango de 657 a 1100 pg/ml, para un valor normal menor a 200 pg/ml.

Tratamiento. En nuestra serie, se realizó sólo polipectomía endoscópica, con y sin mucosectomía, con seguimientos endoscópicos seriados. En 7 pacientes se realizó gastrectomía total o parcial, en dos de ellos gastrectomía parcial (antrectomía), en dos gastrectomía subtotal (distal) y en los otros gastrectomía total ampliada.

La evolución post operatoria de todos los pacientes sometidos a tratamiento quirúrgico fue satisfactoria.

DISCUSIÓN

Los resultados del presente estudio sugieren que los TNEG constituyen una entidad que es más frecuente de lo que se pensaba, ya sea por un aumento real de su incidencia o por un diagnóstico precoz endoscópico e histológico.

Según la literatura los TNEG en general se presentan en promedio a los 60 años, con igual predominancia entre hombres y mujeres, son asintomáticos en aproximadamente 30% de los casos. Sin embargo, pueden presentarse con dolor abdominal en 60%, vómitos 25%, diarrea 8%, excepcionalmente como hemorragia digestiva alta o metástasis en piel y síndrome carcinoide típico⁶.

En nuestra serie el promedio de edad al momento del diagnóstico fue 57 años, similar al descrito en la literatura^2,10. El dolor epigástrico fue la manifestación predominante en 72%, presentando 27% de los pacientes fatiga, palidez, adinamia y baja de peso.

En la mayoría de series los TNEG están asociados con anemia perniciosa, sobre 60 y 70%, cifra algo superior a la encontrada en nuestra casuística (45%). Llama la atención que los síntomas clásicos de anemia no existieron en todos los pacientes que la presentaban, tal vez porque la disminución del hematocrito fue paulatina.

Se han clasificado los TNEG (Tabla 3) en tres grandes grupos^2,6:

Tipo I: Tumores múltiples y pequeños menores a 1 cm asociados a gastritis atrófica con o sin anemia perniciosa, de evolución benigna (73% en nuestra serie). Tipo II. Son infrecuentes y están asociados a otras condiciones tales como síndrome de Zollinger Ellison (SZE) con neoplasia endocrina múltiple (NEM) tipo I. Son generalmente múltiples y pequeños menores a 1 cm (ninguno observado en nuestro estudio). Tipo III. Generalmente la lesión es única, de tamaño mayor a 1 cm, con evolución más agresiva (en nuestra serie 27%).

Los TNEG se pueden asociar a la presencia de anemia perniciosa (tipo I), por esta razón se ha planteado que pacientes portadores de esta condición deben ser estudiados endoscópicamente investigando esta patología.

Una de las bases fundamentales de la presunción diagnóstica de TNEG es la visualización de pequeños pólipos amarillentos ubicados en el fondo gástrico. A veces éstos son eritematosos y algo deprimidos en su centro, estos aspectos endoscópicos fueron vistos en nuestro grupo de estudio en 45%. Una imagen de gastritis "verrucosa" se observó en 9% mostrando TNEG a la biopsia, realizándose gastrectomía subtotal. En 9% se observaron sólo pólipos en el antro. Hubo también un grupo de 9% en el que se observó pólipos tanto en el fondo, cuerpo y antro; y en otro en 9% se encontró específicamente en la región subcardial. Una lesión polipoidea ulcerada única se apreció en el fondo gástrico en 9%, por lo tanto creemos que toda lesión polipoidea gástrica puede ser sospechosa de TNEG.

Los TNEG además pueden ser divididos en intramucosos o invasivos. Los primeros miden menos de 5 mm e infiltran sólo la mucosa. Si la proliferación es más distal de la muscularis de la mucosa es catalogado como invasivo. Estas formas de clasificarlos son importantes para decidir su manejo terapéutico. La ecoendoscopia da información sobre la profundidad de la lesión, ayudando a decidir la mejor terapia¹⁴. El octreoscan puede ayudar a determinar la extensión del tumor fuera del estómago⁹.

Para el enfoque terapéutico es fundamental el tamaño y su relación con la gastrinemia. El riesgo de metástasis depende del tamaño de las lesiones: bajo 1 cm el riesgo es muy bajo, sobre 2 cm tiene alto riesgo⁶. Los TNEG de menos de 1 cm y menos de 3 a 5 (en número), tipo I y II probablemente deberían extirparse por vía endoscópica, con seguimiento endoscópico. La cirugía probablemente no es necesaria dado su lento crecimiento, lo que ocurrió en 3 de nuestros casos (números 4, 6, 7, 8). Si hay múltiples lesiones la disyuntiva se plantea entre el seguimiento endoscópico y la resección quirúrgica. En los tumores de tipo I asociados con gastritis crónica atrófica e hipergastrinemia secundaria, se ha planteado la gastrectomía parcial distal (antrectomía) la que da como resultado una pérdida de la masa de células G y normalización de las concentraciones sanguíneas de gastrina sérica con regresión de la hiperplasia endocrina y del tumor. Esta resección parcial en vez de la gastrectomía total puede ser el tratamiento óptimo en muchos pacientes con gastritis atrófica¹⁰, como en los casos 3 y 9.

Tanto la gastrectomía parcial (antrectomía) como la polipectomía endoscópica deben ser seguidas con controles endoscópicos cada 6-12 meses^6,16 y en los tipo III la resección quirúrgica parece aconsejable, con resección de adenopatías regionales. Estos tumores menos diferenciados (células pequeñas) producen mayor incidencia de metástasis, siendo aconsejable ser más agresivo con la cirugía^6,7 (casos 5, 10, 11).

La terapia actual, entonces, puede ser decidida de acuerdo a la presentación de las lesiones, número, tamaño y presentación de patologías asociadas como hipergastrinemia, gastritis atrófica o anemia perniciosa. En nuestra serie tuvimos nueve pacientes compatibles con tipo I y dos con tipo III. Los de tipo I: fueron tratados, uno con antrectomía, uno con polipectomía endoscópica y luego antrectomía, tres con sólo polipectomía, uno con polipectomía endoscópica más mucosectomía endoscópica, dos con gastrectomía subtotal (distal) y uno gastrectomía total. Los del tipo III fueron tratados con gastrectomía total. Aún no existe un consenso sobre la terapia y postulamos un árbol de decisión adaptado a nuestra realidad, y basado en la publicación de Gilligan et al⁶.

En suma, podemos indicar que en los últimos años, el estudio de los tumores neuroendocrinos gástricos ha experimentado un significativo avance por el descubrimiento de su biología molecular y el desarrollo de nuevos métodos de diagnóstico.

Consideramos que esta condición debe ser sospechada ante la visión endoscópica de lesiones polipoideas gástricas, más aún si están en el fondo y asociadas a anemia perniciosa.

REFERENCIAS

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Correspondencia a: Dr. Jaime Poniachik T. Sección de Gastroenterología. Departamento de Medicina. Hospital Clínico Universidad de Chile. Santos Dumont 999 Santiago, Chile. Fono 6788350. Fax 6778349.
E mail: jponiach@ns.hospital.uchile.cl