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Journal of Chinese Integrative Medicine: Volume 2   September, 2004   Number 5

DOI: 10.3736/jcim20040502
Application of genomics and proteomics in study of traditional Chinese medicine
1. Wen Jin-Kun (Institute of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine, HeBei Medical University, Shijiazhuang, HeBei Province 050017, China E-mail: wjk@hebmu.edu.cn)
2. HAN Mei (Institute of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine, HeBei Medical University, Shijiazhuang, HeBei Province 050017, China )

ABSTRACT: The technique of genomics and proteomics is one of the fastest developments with the farest-reaching consequences in the high and new biotechnology in the world of today. It can be used to screen the target molecules of the action of traditional Chinese medicines, to identify the new effective components from traditional Chinese medicines,and to explore the mechanisms of the effects of traditional Chinese medicines. It meets the shortcomings of the conventional methodology being applied in the current studies of traditional Chinese medicine. Application of the theories and technique of genomics and proteomics in the study of traditional Chinese medicine would be of great significance for opening new research field of traditional Chinese medicine, for facilitating the integration of traditional Chinese medicine and modern biological science and technology, and for promoting the internationalization of traditional Chinese medicine.

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J Chin Integr Med, 2004, 2(5): 323-325

作者简介:  温进坤(1954-),男,博士,教授.

Correspondence to: WEN Jin-Kun, MD, Professor. E-mail: wjk@hebmu.edu.cn   

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-   基因组学与蛋白质组学
-   筛查中药作用的靶标
-   筛选中药新的有效成分
-   中药作用机制研究
-   展望
-   References
   

     人类基因组全序列测定的完成,标志着现代医学的发展已进入基因组医学时代。人们在破译写满人类生命奥秘的这部遗传信息天书之后,人类生老病死的全部秘密将被解读,并推动21世纪的生物医学和制药工业不断发展。目前,基因组医学对疾病诊断、恶性肿瘤、心血管疾病、器官移植、中医药研究、制药及基因治疗等方面的影响已初见端倪。
     作为基因产物的蛋白质是所有生命活动的载体和功能执行者,生命科学的突破有赖于在分子、细胞、组织与器官等不同层面上认识蛋白质,揭示生命活动的本质和规律。随着人类基因组精细图谱的绘制完成,蛋白质组学研究不仅成为生命科学领域争夺最激烈、最重要的战略制高点,而且也给中医药发展带来无穷的财富和发展空间,成为目前中医药界关注的热点。

 
   

1  基因组学与蛋白质组学
     基因组(genome)是一个生命体所有遗传物质的总和。人类基因组由23条染色体,大约30亿个碱基对组成,估计可编码10万个功能基因。所谓基因组学(genomics)就是应用DNA制图、测序以及计算机程序,研究生命体(包括人类)全部基因组结构与功能[1]。人类基因组的破译,为阐明疾病发生的分子机制,设计诊断、治疗和预防的新方法提供了可能性,也为中医药与现代生命科学沟通,寻求新的研究与发展领域开辟了新途径。在过去对单个基因研究工作的基础上,基因组学研究可进一步揭示基因之间的相互联系、相互作用,在方法学上与中医学的整体观、辨证观具有许多相似之处,显示基因组学与中医药学有着天然的亲和性,在研究思路和方法上能够相互渗透。
     蛋白质组(proteome)是指一个细胞、一个器官或一种组织中表达的全套蛋白质,蛋白质组学(proteomics)则是在生命体或细胞的整体水平上研究蛋白质的表达和修饰状态。蛋白质组学的主要研究内容包括:了解某种特定的细胞、组织或器官所表达的蛋白质;描绘各种蛋白质分子如何相互作用并形成复杂的网络;确定蛋白质的精确三维结构,揭示其结构和功能的关键部位及药物作用的最佳靶位,指导药物结构的设计。蛋白质组学研究技术有双相电泳、飞行质谱、蛋白质芯片技术等[2],一般是先提取细胞的蛋白质,经双相凝胶电泳后,用飞行质谱对各个蛋白质斑点进行分析并与蛋白质数据库进行比较,鉴别蛋白质的类型,检测其修饰状态以及建立蛋白质相互作用的系统目录等。
     一般情况下,基因组只表达一部分基因,其表达类型与表达程度受生存环境及内在状态变化的影响。采用蛋白质组学研究方法对中药进行蛋白质组学指纹图谱研究,可为中药新药开发乃至整个中医药理论的研究增添新的方法和内容。

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2   筛查中药作用的靶标
     中药成分复杂,单味药材就是一个化学分子库,复方是单味中药按照一定的组方原则组织起来的多个化学分子库的组合。虽然不是所有化学成分都是有效成分,但在其发挥作用的过程中,各成分之间存在相互协同或抑制作用,其成分的多样化必然导致作用方式和途径的多样化;中药的作用对象是一个具有不同结构层次、由多因素系统组成的极其复杂的有机体,疾病的发生大多是不同致病因素通过多种途径导致整体功能紊乱的过程。中医药治疗疾病的优势在于调整机体的功能状态,即整合调整作用。中药对机体功能状态的调节过程,涉及到分子、细胞、组织、器官、整体多个层面,对多层面的系统关联性研究正是基因组学和蛋白质组学研究的主要内容。例如:利用已被阐明的一些致病基因制备基因芯片,特别是表达谱基因芯片,通过对用药(可以是单味中药、中药复方或同一中药的不同部位、不同组分)后的不同时间点进行采样,以用药前组织/细胞样品作对照,对用药前后相应组织/细胞中基因表达的动态变化进行比较分析,可以获得与药物作用相关的基因表达谱资料,揭示药物作用的靶向基因,筛选出新的药物作用的靶标。利用该策略,我们通过实验证实,欧亚旋覆花有效成分旋覆花内酯的抗炎作用是通过抑制核因子κB(nuclear factor kappa B,NF-κB)与相应作用位点结合而降低环加氧酶-2(cyclooxygenase-2,COX-2)和诱导型一氧化氮合酶(inducible nitric-oxide synthase,iNOS)基因表达活性及一氧化氮(nitric oxide,NO)和前列腺素E2(prostaglandia E2,PGE2)合成而实现的,其作用靶点是NF-κB和COX-2、iNOS基因[3];还证实益气活血中药在血管平滑肌细胞上的作用靶点是细胞表型转化及增殖相关基因[4]
     蛋白质组技术的中药作用靶标的鉴定策略是通过比较生理与病理条件下蛋白质的区别、相应疾病人群与正常人群在对应病理组织/器官上蛋白质的差别,分析药物在处理细胞前后蛋白质表达谱的改变,寻找药物作用的靶标。有研究表明,人肠上皮细胞中的细胞分裂素可作为免疫疾病治疗的靶标[5];肺上皮细胞中的转化生长因子-β可作为治疗肺脏疾病的潜在靶标[6]。美国国立卫生研究院(National Institutes of Health,NIH)和食物药品管理局(Food and Drug Administration,FDA)合作,用蛋白质组学方法对侵入性卵巢癌的诊断标记和治疗靶点进行分析鉴定,发现RhoGDI、glyoxalase和FK5O6BP 3种蛋白在侵入性卵巢癌细胞中表达增加是卵巢癌细胞快速增殖及转移的重要原因,这3种蛋白不仅可作为诊断的标志,而且还可能成为药物治疗的新靶标[7]
     通过蛋白质表达谱的差比性分析,还可以揭示中药复方的作用靶点、作用环节和作用过程,发现复方中的有效成分及各成分间的协同关系,进一步实现复方的优化组合,实现由天然药物组方向化学成分组方的转化。

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3 筛选中药新的有效成分
     中药有效部位或有效成分进入人体发挥作用,必然会引起从遗传信息到整体功能实现中的分子、细胞、器官、整体多个层面的结构与功能的改变,调节这些层面的结构与功能的物质基础是基因,直接作用者是蛋白质。因此,以基因和蛋白质表达为指标进行基因组学和蛋白质组学研究,是探讨中药有效部位或有效成分多组分、多环节、多靶点治疗调整作用的有效手段[8]。例如,通过转染已知的致病基因制备特定疾病的细胞模型或转基因动物,提取模型细胞或转基因动物的RNA,反转录成cDNA后,建立该疾病的基因芯片,并以此检测用药前后基因表达的差异,可对单味药的各种化学成分或不同的复方进行筛选和分析,找出确定的有效成分或合适的组方进一步进行新药研究。目前已在中药中筛选出一些具有抗肿瘤、抗肝炎、抗艾滋病作用的有效成分。如,我们从欧亚旋覆花的氯仿提取物中分离得到了3个纯的化合物,经分别检查其对炎性基因表达的影响,证实其中一种属于倍半萜内酯的化合物具有强效的抗炎镇痛作用,从而发现一种全新结构的抗炎镇痛物质[3]。可见,将与疾病相关的靶基因作为中药作用的治疗指标,可望对中药有效部位或有效成分的识别研究取得突破性进展。
     蛋白质组学的研究进展为药物筛选奠定了坚实的基础。利用蛋白质组学研究技术对中药复方进行多靶点的高通量筛选,可以将中药复方的多组分、多靶点、多途径特点与蛋白质表达相关联,通过比较不同组分对蛋白质表达谱的影响,可以确定发挥药效的物质组分;将靶蛋白表达量的多少与复方的君、臣、佐、使理论和用药剂量相关联,可以明确复方中各单味药之间的关系,阐明复方的组成原理[9],指导中药化学成分的发现和分离。
     另外,利用已知的中药作用靶点识别体系,通过系统化分析归纳,可以找出中药中具有相似作用方式的相关成分,对比检查中药替代品与传统上应用的濒危中药材对靶蛋白表达丰度的影响相似与否,可以筛选出最佳的替代品。

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4   中药作用机制研究
     人类疾病的发生无论是单基因遗传病还是心脑血管病及肿瘤,不管是慢性病还是感染性疾病,都直接或间接与基因有关,疾病的发生过程是疾病相关基因与内外环境因素相互作用的结果。中药治疗疾病不是单纯以药物去直接对抗致病因子,而是调整机体的功能状态,增强机体的抗病能力。中药对机体功能状态的调整与调节基因表达及对表达产物进行修饰有关。因此,以基因表达为指标,以基因表达调节改变和功能修饰为研究重点,进行中药多组分、多环节、多靶点调整作用的研究,可望对揭示中药作用机制起到推动作用。
     已有大量实验表明,中药对机体功能状态的调整是直接或间接地通过影响、调节、修饰、改变人体基因的表达与表达产物的功能而实现的。一些中药可诱生多种细胞因子,有些中药甚至能同时诱导几种细胞因子的产生,如白芍、人参、丹参、黄芪等补益中药可同时诱导IL-1、IL-2、IL-6、肿瘤坏死因子(tumor necrosing factor,TNF)等细胞因子,这些因子都与人类健康和疾病的发生密切相关[10]。我们的研究亦证实,益气活血中药能够调制血管平滑肌细胞表型和抑制其增殖,其作用机制与调节细胞增殖相关基因cyclin D、c-fos、c-jun、c-myc和增殖细胞核抗原(proliferating cell nuclear antigen,PCNA),细胞外基质代谢相关基因MMP-2、MMP-9、OPN以及凋亡相关基因Bcl-2、p53、caspase-3表达有关[4]。补益生血方药可显著提高生理性肾虚老龄大鼠肝细胞DNA甲基化水平,提高基因的稳定性,维持正常基因的表达,延缓衰老基因的启动,发挥抗衰老功效。
     在证候发生与演变方面,根据多基因致病的关联特性,用基因组学和蛋白质组学的理论和方法,特别是从基因表达谱或表达产物的差比性分析,研究证候发生的基因表达调控规律、证候表现的基因特性、基因表达调控的变化规律,可以进一步揭示疾病证候、亚健康状态与正常生命活动三种状态下基因表达调控的关系。

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5   展望
     人类基因组计划的实施,带动了蛋白质组计划的发展,使得基因组学、蛋白质组学等新兴学科应运而生,并极大地推动了现代生物技术及其相关学科的迅猛发展,也为中医药研究开创了新方法、新思路、新契机。基因组学和蛋白质组学的理论和方法必将给中医药研究和发展带来新的拓展空间。在中医理论指导下,运用基因组学和蛋白质组学等现代科学技术,深入研究中药的药效物质基础和作用机制,揭示多组分、多途径、多靶点的药理综合效应,最终用一组化学成分及其相互作用来阐明中药的药效物质基础,用一组基于基因和蛋白质功能变化的综合生物学效应来阐明药效机制。可以预见,在基因组学和蛋白质组学时代,随着大量的疾病相关基因被发现,必然会加快中医药研究及中药新药开发的进程,促进上述发展目标的早日实现。

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References
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2. Dove A. Proteomics: translating genomics into products[J]. Nat Biotechnol, 1999, 17(3) : 233-236.
    
3. Han M , Wen JK, Zheng B, et al. Acetylbritannilatone suppresses NO and PGE2 synthesis in RAW 264.7 macrophages through the inhibition of iNOS and COX-2 gene expression[J]. Life Sci, 2004, 75(6) : 675-684.
    
4. Wen JK, Han M. Supplementing Qi and activating blood circulation in gene regulation of vascular smooth muscle cells[J] Zhong Xi Yi Jie He Xue Bao, 2003, 1(1) : 12-14.
  
5. Du J, Jiang B, Coffey RJ, et al. Raf and RhoA cooperate to transform intestinal epithelial cells and induce growth resistance to transforming growth factor beta[J]. Mol Cancer Res, 2004, 2(4) : 233-241.
  
6. Howat WJ, Holgate ST, Lackie PM. TGF-beta isoform release and activation during in vitro bronchial epithelial wound repair[J]. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol, 2002, 282(1) : L115-L123.
  
7. Jones MB, Krutzsch H, Shu H, et al. Proteomic analysis and identification of new biomarkers and therapeutic targets for invasive ovarian cancer[J]. Proteomics, 2002, 2(1) : 76-84.
    
8. 王志平, 乔建军, 元英进. 蛋白质组学在中药现代化研究中的应用[J]. 中草药, 2004, 35(1) : 1-4.
  
9. 路晓钦, 高月. 中药复方现代化药理研究方法进展[J]. 中药新药与临床药理, 2002, 13(1) : 59-61.
  
10. 王升启. 试论“中药基因组学”与“中药化学组学”[J]. 世界科学技术——中药现代化, 2000, 2(1) : 28-31.
[CNKI]  
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