RELATO DE CASO

 

Pneumonite intersticial em paciente sob tratamento com leflunomide: toxicidade da droga?^*

 

 

Jonatas Reichert^I (te sbpt); Adriane Reichert^II; Luci Iolanda Bendhack^I (te sbpt); Lucia de Noronha^III; Dante Escuissato^IV; Acir Rachid Filho^V

^IMédico Pneumologista. Título de especialista pela Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia
^IIDoutoranda de Medicina
^IIIProfessora Adjunta do Departamento de Patologia
^IVProfessor Assistente da Disciplina de Radiologia
^VProfessor Adjunto da Disciplina de Reumatologia. Presidente da Sociedade Paranaense de Reumatologia

Endereço para correspondência

 

 

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RESUMO

O leflunomide é uma droga anti-reumática com ação imunomoduladora. Pneumonia intersticial granulomatosa nunca foi descrita com o uso de leflunomide. Relata-se o caso de uma mulher de 33 anos que apresentou dor torácica, emagrecimento e síndrome infecciosa respiratória no quinto mês de monoterapia com leflunomide para artrite reumatóide, progredindo para insuficiência respiratória no sexto mês. A radiografia de tórax revelou infiltrado pulmonar intersticial e alveolar bilateral predominando em lobos superior e médio, micronódulos esparsos e ausência de alterações mediastinais. Suspendeu-se o leflunomide. Após a resolução da infecção persistiram lesões intersticiais retículo-nodulares predominantemente na periferia dos terços superiores do pulmão direito e terço médio do pulmão esquerdo, entremeadas por padrão de vidro fosco em lobos superiores. Biópsia pulmonar a céu aberto revelou granulomas tuberculóides sem necrose central. Foi realizada extensa investigação etiológica, que resultou negativa. Ocorreu resolução espontânea do quadro após quatro meses. O quadro sugere que as manifestações pulmonares neste caso foram causadas pelo leflunomide.

Descritores: Doenças pulmonares intersticiais/induzido quimicamente. Pulmão/efeito de drogas.

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Siglas e abreviaturas utilizadas neste trabalho
BAAR – Bacilo álcool-acidorresistente
BOOP – Bronquiolite obliterante com pneumonia em organização
DNA – Ácido desoxirribonucléico
LBA – Lavado broncoalveolar
PAS – Ácido periódico de Schiff
PaCO₂ – Pressão parcial de gás carbônico
PaO₂ – Pressão parcial de oxigênio
RX – Radiografia de tórax
TAC – Tomografia axial computadorizada
VHS – Velocidade de hemossedimentação

 

Introdução

Os pulmões são locais de captação, acúmulo e metabolismo de numerosas substâncias químicas (endógenas e exógenas) e sítios freqüentes de reações adversas a drogas.^(1-3) As ações sobre os sistemas oxidante-antioxidante, imunológico, proteolítico e de reparo da matriz têm sido revisadas, embora a patogenia exata da maioria dessas reações seja desconhecida. Entre as síndromes clínicas de apresentação de reação adversa a drogas estão: edema, hipertensão e hemorragia pulmonar, doença intersticial crônica, infiltrado pulmonar agudo, síndrome da angústia respiratória do adulto, bronquiolite obstrutiva, derrame pleural e broncoespasmo.⁽⁴⁾

A pneumonia intersticial granulomatosa relacionada a drogas foi descrita como sendo mais comumente relacionada ao uso de carbamazepina, de metotrexato e de sulfassalazina.⁽⁴⁾ O leflunomide é uma droga anti-reumática recente com ação imunomoduladora. Pneumonia intersticial granulomatosa nunca foi descrita com o uso de leflunomide.

 

Relato do caso

Uma paciente de 33 anos com dor torácica e emagrecimento havia um mês evoluiu com insuficiência respiratória e síndrome infecciosa. Apresentava antecedentes de artrite reumatóide e uso de monoterapia específica com leflunomide havia seis meses. Não obteve melhora apesar do uso de medicação sintomática e de antibiótico de amplo espectro. Foi internada em caráter emergencial com astenia pronunciada, febre, palidez cutânea, taquipnéia, ausência de gânglios cervicais palpáveis, estertores bolhosos finos disseminados nas bases pulmonares e áreas com estertores crepitantes. Seu abdome apresentava-se sem alterações perceptíveis e havia ausência de edema e/ou cianose de extremidades.

A radiografia de tórax inicial evidenciou infiltrado pulmonar intersticial e alveolar bilateral, predominando em lobos superior e médio. A tomografia axial computadorizada (TAC) de tórax mostrou micronódulos esparsos, infiltrado intersticial bilateral e ausência de alterações mediastinais (Figuras 1A e 1B). A avaliação laboratorial inicial mostrou hemograma com 5.500 leucócitos, 14% de bastões e 3% de eosinófilos, velocidade de hemossedimentação (VHS) de 55, creatinina de 0,9mg/dl, transaminases, gasometria arterial em ar ambiente com pressão parcial de oxigênio (PaO₂)de73mmHg e pressão parcial de gás carbônico (PaCO₂) de 30,7mmHg, e três amostras de hemocultura negativas.

 

 

Foram realizados duas broncoscopias e lavado broncoalveolar (LBA) com os seguintes resultados: pesquisa negativa para células neoplásicas, para alterações citopáticas virais, para Pneumocistis carinii, para bacilo álcool-acidorresistente (BAAR) e para fungos. A contagem diferencial de 300 células mostrou 69% de macrófagos, 8% de neutrófilos, 20% de linfócitos e 3% de células epiteliais. As culturas foram negativas para anaeróbios e uma foi positiva para estafilococo não produtor de coagulase. A biópsia transbrônquica não detectou alterações patológicas na amostra estudada.

Após a suspensão do leflunomide, utilizou-se medicação antibiótica de amplo espectro como medida empírica durante os 15 dias de hospitalização. A partir do 10º dia houve declínio da febre, regressão da dispnéia e melhora do estado geral com progressiva reabsorção das lesões alveolares. O controle clínico e radiológico ambulatorial revelou o total desaparecimento das lesões alveolares, porém, houve persistência das lesões intersticiais retículo-nodulares, predominantes na periferia dos 2/3 superiores do pulmão direito e 1/3 médio do pulmão esquerdo, entremeadas por padrão de vidro fosco nos lobos superiores (Figuras 2A e 2B). Deu-se continuidade à investigação ambulatorial, em que foram afastadas pneumocistose, tuberculose, sarcoidose e colagenoses. Os testes de função pulmonar sempre foram considerados normais.

 

 

O estudo anatomopatológico realizado através de biópsia ganglionar cervical esquerda (gânglio impalpável Maloney) e pulmonar (toracotomia) revelaram inflamação granulomatosa crônica com granulomas tuberculóides formados por histiócitos epitelióides de arranjo compacto, sem necrose central e sem coroa linfocitária bem definida. Em permeio, apareceram células gigantes multinucleadas do tipo Langhans. Os granulomas estavam localizados nos septos alveolares e em paredes bronquiolares, e destruíam parcialmente a parede de um brônquio (Figuras 3 e 4). Colorações, em múltiplos níveis de cortes, pelos métodos de Fite-Faraco para pesquisa de BAAR e ácido periódico de Schiff (PAS) e Grocott para pesquisa de fungos foram negativas.

 

 

 

 

Discussão

As lesões observadas nas radiografias e a TAC de tórax iniciais podem estar relacionadas a processo infeccioso (tuberculose, pneumonia atípica) ou doenças pulmonares não infecciosas (bronquiolite obliterante com pneumonia em organização (BOOP), edema pulmonar não-cardiogênico, reação a drogas). Do ponto de vista anatomopatológico, a presença de granulomas tuberculóides poderia sugerir a presença de diversas entidades como tuberculose, paracoccidioidomicose, outras doenças fúngicas, outras micobacterioses, sarcoidose, pneumonia intersticial de padrão granulomatoso ou reação a drogas.^(5,6)

Podemos excluir a tuberculose clássica porque o quadro clínico-patológico em questão possui padrão intersticial de apresentação e os granulomas não apresentam necrose caseosa. Além disso, a pesquisa para BAAR foi negativa. A tuberculose miliar é uma lesão de padrão intersticial, porém, também pode ser excluída pelos mesmos motivos acima citados, além do fato de que não é compatível clinicamente com a evolução da paciente.⁽⁵⁾

As micobacterioses atípicas poderiam apresentar-se com padrão intersticial, inclusive sem necrose e com tal quadro clínico e radiológico, em pacientes imunodeprimidos, porém, nesses casos, geralmente a pesquisa para BAAR é positiva e o quadro clínico mais arrastado, sem melhora espontânea.^(4,5)

As lesões fúngicas, como a paracoccidioidomicose, podem ser facilmente afastadas como hipótese diagnóstica, pois os granulomas costumam conter necrose neutrofílica liquefativa central e a pesquisa para fungos ao PAS e Grocott seria positiva. Os achados radiológicos mais freqüentes da histoplasmose são adenomegalias hilares bilaterais com infiltrado retículo-nodular bilateral; na criptococose o achado mais comumente encontrado é de nódulo isolado, usualmente periférico, subpleural e sem cápsula. O quadro clínico não compatível, somado à pesquisa negativa de fungos pelas técnicas de PAS e Grocott, afastou tais afecções das hipóteses diagnósticas.^(4,5)

Além das causas infecciosas, uma reação granulomatosa pode fazer parte do enfisema intersticial pulmonar localizado, doença na qual os granulomas são identificados ao redor de grandes cistos que contêm ar, e não no interstício, como na pneumonite por hipersensibilidade.⁽⁶⁾

Na hipótese de as imagens radiológicas serem de sarcoidose, a paciente em estudo apresentaria doença pulmonar parenquimatosa avançada e com possibilidade de reações fibrogênicas graves, quadro no qual a resolução espontânea e total das lesões não seria esperada sem o uso de qualquer medicação adjuvante. Os granulomas da sarcoidose não apresentam coroa linfocitária, não têm necrose caseosa central e estão localizados no interstício pulmonar seguindo o espaço perivascular como um manguito.^(5,6) Embora os granulomas encontrados não apresentassem coroa linfocitária bem formada ou necrose central, eles estavam localizados principalmente no interstício pulmonar e ao redor de bronquíolos. Além disso, a hipótese clínica de sarcoidose foi afastada por não se constatar qualquer reação fibrogênica pulmonar na evolução do quadro e pela progressiva e espontânea regressão das lesões, sem o uso de corticóide durante o acompanhamento clínico e radiológico.

A pneumonite intersticial granulomatosa não relacionada a drogas (idiopática ou auto-imune) geralmente tem quadro arrastado, sem cura espontânea e caracteriza-se anatomopatologicamente pela concomitância de outros aspectos histológicos, tais como a presença de histiócitos intra-alveolares, fibrose septal e de focos de BOOP.⁽⁴⁾

Três evidências podem sustentar a ligação entre o efeito de uma droga e eventos clínicos adversos: a existência de seqüência temporal plausível entre a administração da droga e o evento adverso, a suspensão da droga seguida por melhora do quadro e/ou reexposição da droga seguida pela recorrência do evento, e a exclusão de outras causas para tal evento clínico.⁽⁴⁾ Neste caso a suspensão da droga foi seguida de melhora do quadro e há uma relação temporal entre a administração da droga e o aparecimento dos sinais clínicos da doença. Além disso, as várias outras hipóteses de doenças que explicassem os eventos clínicos apresentados pela paciente foram afastadas.

A pneumonia intersticial granulomatosa relacionada a drogas já foi ligada ao uso de carbamazepina, de metotrexato, de sulfassalazina, de nitrofurantoína e de procarbazina,⁽⁴⁾ embora nunca tenha sido associada ao uso de leflunomide.

O leflunomide é uma droga anti-reumática recente, modificadora de doença, que possui ação imunomoduladora (efeito antiinflamatório e atividade antiproliferativa) no tratamento da artrite reumatóide. Seu metabólito ativo inibe a desidrogenase diidroorotato, uma enzima limitadora envolvida na síntese de novo da pirimidina. Uma vez que as células T dependem fortemente da pirimidina recém-sintetizada para a produção de DNA prévia à divisão celular, a inibição da sua síntese limita acentuadamente a expansão das células T, o que se considera um evento primário na indução e manutenção da inflamação crônica na artrite reumatóide.^(7-9) Entre as possíveis reações adversas ao leflunomide descritas no sistema respiratório, estão a tosse, as infecções das vias respiratórias superiores e inferiores, a asma, a dispnéia, as epistaxes e "outras alterações pulmonares".⁽¹⁰⁾ O espectro de toxicidade do leflunomide é descrito na literatura como similar ao do metotrexato, embora casos de pneumonite intersticial ainda não tenham sido relacionados à droga em questão.^(10,11)

Tendo em vista a correlação temporal entre a observação de lesões intersticiais retículo-nodulares (uma vez curada a infecção), com a utilização prévia e recente do leflunomide, a resolução clínica e radiológica total (Figura 5), espontânea e progressiva de tais lesões após a suspensão do medicamento (seguimento por mais de dois anos consecutivos), e a não confirmação após intensa investigação clínica, radiológica e anatomopatológica de qualquer outra doença que as pudesse ter causado, levantou-se a suspeita da possível participação do leflunomide nas manifestações intersticiais inflamatórias apresentadas pela paciente.

 

Referências

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3. Bend JR, Serabjit-Singh CJ, Philpot RM. The pulmonary uptake, accumulation, and metabolism of xenobiotics. Ann Rev Pharmacol Toxicol 1985;25:97-125.         [ Links ]

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7. Breedveld FC. Is there a place for leflunomide in the treatment of rheumatoid arthritis? Lancet 2001;358:1198-200.         [ Links ]

8. Smolen JS, Kalden JR, Scott DL, Rozman B, Kvien TK, Larsen A, et al. Efficacy and safety of leflunomide compared with placebo and sulphasalazine in active rheumatoid arthritis: a double-blind, randomized, multcentre trial. Lancet 1999;353:259-66.         [ Links ]

9. Emery P, Breedveld FC, Lemmel EM, Kaltwasser JP, Dawes PT, Gömör B, et al. A comparison of the efficacy and safety of leflunomide and methotrexate for the treatment of rheumatoid arthritis. Rheumathology 2000;39:655-65.         [ Links ]

10. Available from http://www.arava-lawyer.com        [ Links ]

11. Robinson DR. Clinical therapeutics. Curr Opin Rheumatol 1999;11: 159-60.         [ Links ]

 

 

Endereço para correspondência
Dr. Jonatas Reichert
Rua Padre Anchieta, 1.846, sala 1.003, Edifício Biocentro Champagnat
80730-000 – Curitiba, PR
Tel.: (41) 335-9588; fax: (41) 336-1206
e-mail: jreichert32@hotmail.com

Recebido para publicação em 28/4/03. Aprovado, após revisão, em 30/7/03.

 

 

* Trabalho premiado como "Melhor Relato de Caso"no XXXI Congresso Brasileiro de Pneumologia e Tisiologia Outubro/2002, São Paulo.