Las equinocandinas son fungicidas para todas las especies de Candida, incluyendo las resistentes a itraconazol y a fluconazol, como C. glabrata^7,11. En cuanto a Aspergi-llus, sn fungistáticas debido a que el β-(1,3) d-glucano es sólo incorporado en el crecimiento apical de ramas e hifas, por lo cual sólo se lisan en fase activa de crecimiento¹². La Tabla 1 resume las concentraciones inhibitorias mínimas (CIM) para algunas especies frecuentes de Aspergillus, en las que presentan un efecto sinérgico con anfotericina y fluconazol que está aún en estudio, especialmente en lo que se refiere a caspofugina¹³.

Las equinocandinas poseen una actividad limitada contra otros hongos como Blastomyces dermatitidis, Histoplasma capsulatum, Coccidiodes immitis y Paracoc-cidiodes brasiliensis¹⁴; y no son activas contra especies de Cryptococcus, Fusarium ni zigomicetos ya que estos últimos cuentan con menos β (1,3) d-glucano en su membrana y poseen péptidos con enlaces β 1-4 y β 1-6^14,15.

Pruebas de susceptibilidad

Actividad contra Candida spp. Las CIM de las tres equinocandinas son mucho menores que las de anfotericina B y fluconazol, excepto para C. parasilopsis y C. guilliermondii, frente a las cuales son similares. En la Tabla 1 se muestran los resultados de más de 5.000 cepas de Candida spp, recolectados en 90 centros médicos norteamericanos, desde enero del 2001 hasta diciembre de 2006, usando la técnica desarrollada por el Instituto de Estándares Clínicos y de Laboratorio de Estados Unidos (CLSI, por sus siglas en inglés). De las cepas identificadas 54% correspondían a C. albicans, 14% a C. parapsilopsis, 3% a C .glabrata, y, finalmente, 1% a C. krusei¹⁶.

Más de 99% de las cepas fueron inhibidas por una concentración del antifúngico < 2 μg/ml, de las tres equinocandinas. En sólo seis cepas (0,15% de los cultivos) se encontró una CIM mayor a 4 μg/ml, la cual correspondía a C. guilliermondii, C. glabrata y C. tropicalis, estas últimas con resistencia a caspofungina. Candida rugosa presentó una CIM elevada para anidulafungina¹⁶.

La Tabla 1 muestra cómo C. parapsilopsis y C. guilliermondii requieren mayores concentraciones para lograr la inhibición de su crecimiento. Especialmente esta última que es reconocida por ser poco susceptible a caspofungina. En general, en otros estudios las CIM para caspofungina son superiores a aquellas de anidulafungina y micafungina¹⁷.

Una revisión sistemática que incluyó un número importante de cepas identificadas, encontró que en biopelículas de C. albicans la eficacia de la eliminación de levaduras con equinocandinas se obtuvo a concentraciones terapéuticas entre 0,12 μg/ml y 1,0 μg/ml, mientras que en el caso de anfotericina B se requirieron concentraciones tóxicas para lograr el mismo objetivo¹⁴. De igual forma, un estudio encontró que caspofungina y micafungina tienen actividad contra biopelículas de levaduras en catéteres que eran resistentes para voriconazol, fluconazol y anfotericina B no lipídica¹⁸.

En hongos filamentosos, la CIM ha sido reemplazada por la concentración mínima efectiva (CME) que es la vi-sualización del daño estructural del hongo en comparación a un control. Esto se debe a que, en algunas ocasiones, los resultados clínicos no se correlacionan con la CIM ya que la medición de ésta en hongos filamentosos es complicada y porque en estos hongos no se observa ausencia de crecimiento sino alteraciones en su estructura⁷.

Es importante destacar que la CIM de estos antimi-cóticos se modifica significativamente por la adición de suero humano, evidenciándose un aumento en los valores de ésta, de 2 a 10 veces, para todas las equinocandinas, en todas las especies de Candida. Se cree que este efecto está asociado a la interacción directa del medicamento con las proteínas plasmáticas¹⁹.

Farmacocinética y farmacodinamia

Estudios in vitro han demostrado cómo las equino-candinas tienen un efecto fungicida dependiente de concentración, con un prolongado efecto post-antimicótico, el cual ha sido confirmado in vivo; se considera por ende que los mejores parámetros farmacológicos para evaluar efectividad son concentración máxima/CIM (Cmax/CIM) y área bajo la curva/CIM (ABC/CIM)⁶. Hay diferencias significativas en su farmacocinética (excepto que todos tienen poca disponibilidad por vía oral) por lo cual se presentan a continuación las características más importantes.

Caspofugina

Tiene una farmacocinética no lineal, es decir, aumenta la acumulación conforme aumenta la dosis; no se altera en pacientes con insuficiencia renal o diálisis por lo cual no debe ser corregida; además no se modifica por la edad, género o raza. Se metaboliza en el hígado por hidrólisis y N-acetilación a productos sin acción fungicida, por lo que se debe modificar la dosis en pacientes con puntuaciones de Child Pugh de 7 a 9, disminuyendo a 35 mg al día. Puede tener interacciones con medicamentos que afectan el citocromo P450 como rifampicina, ciclosporina, tacrolimus, algunos anti-retrovirales y otros (Tabla 2)^8,20.

Anidulafungina

Es la única no metabolizada por el citocromo P450 sino por degradación química espontánea, por lo cual no se conocen interacciones importantes. No se reajusta en insuficiencia renal, no se elimina por diálisis e interactúa con la ciclosporina²¹. La ciclosporina puede disminuir su concentración sin que sea de relevancia clínica.

Micafungina

Metabolizada a nivel hepático, aumenta el ABC del sirolimus, itraconazol y nifedipino por lo cual los pacientes deben ser monitorizados por el riesgo de toxicidad²². Además, tiene una farmacocinética lineal; se encontró que con múltiples dosis de 25 mg día en voluntarios sanos, tenía un modelo lineal de dos compartimentos²³.

La Tabla 2^20-23 resume las propiedades farmacológicas de las equinocandinas. Tienen buena distribución tisular en el riñón, bazo e hígado, con penetración escasa en el líquido cefalorraquídeo (< 5%) y nula en el humor vítreo⁷.

Resistencia

Como se mencionó previamente, la resistencia a equi-nocandinas es muy infrecuente. Dentro de los diferentes estudios de susceptibilidad in vitro se han encontrado cepas con valores de CIM altos, aunque la importancia clínica de esto último no se ha aclarado, ya que muchos pacientes afectados con estos microorganismos responden a la terapia convencional. Sin embargo, se han reportado casos de falla clínica con CIM alta, con cepas mutantes de C. albicans que requieren hasta 20 veces mayor dosis. En ellas se encontró la sustitución de tres aminoácidos en una región definida como "hot-spot" HS1 y HS2, la cual corresponde a la subunidad Fks1 y a la familia Fsk²⁴. Este tipo de cepas presenta resistencia cruzada a anidulafungina y micafungina. De hecho, se han localizado mutaciones especificas en los genes de Fsk1 y Fsk2 como causantes de resistencia en C. glabrata²⁵.

Ensayos clínicos de efectividad

Se presenta en la Tabla 3 un resumen de los principales ensayos realizados en diferentes escenarios clínicos. Se hace énfasis en la eficacia clínica encontrada. A la fecha, tan sólo un estudio ha comparado las equinocandinas entre ellas en candidiasis invasora (micafungina vs cas-pofungina), con resultados similares para las dos²⁶. En los estudios con un comparador diferente (anfotericina B o fluconazol), se observa eficacia clínica similar^27-30. El principal escenario de estudio es en pacientes con candidiasis invasora o candidemia en la UCI^26-32. En neutropenia febril se cuenta con evidencia clara respecto a la utilidad de caspofungina al ser comparada contra anfotericina B³³. Así mismo, un estudio retrospectivo observacional encontró eficacia similar para caspofungina y micafungina³⁴, sin evidencia sobre la otra equinocandina. Para el caso de profilaxis en pacientes neutropénicos, hasta el momento se dispone de información con respecto a micafungina encontrando resultados parecidos a los obtenidos con azoles³⁵. No hay evidencia de toxicidad en niños ya que el subgrupo de menores de edad del estudio de Van Burik no presentó reacciones adversas medicamentosas significativamente mayor a los adultos, de igual forma que en otros estudios³⁶. También se dispone de un estudio clínico que comparó caspofungina con itraconazol en este escenario, con resultados similares³⁷.

En esofagitis por Candida spp, la efectividad clínica es muy parecida encontrándose evidencia clínica que respalda el uso de todas las equinocandinas^32,38,39.

Finalmente, respecto a los hongos filamentosos, específicamente en el caso de Aspergillus, micafungina y caspofungina sólo tienen estudios en escenarios de rescate (falla de un antimicótico previo)^40-42 o en intolerancia⁴³.

Efectos adversos

En general, estos medicamentos son bien tolerados. La mayor cantidad de información al respecto es derivada de ensayos clínicos. De las reacciones medicamentosas observadas en pacientes con caspofungina, así como para las otras equinocandinas, se encuentra descrito usualmente fiebre (7-17%), exantema (13,8%), escalofríos (5,3%), flebitis (3,5%), náuseas (1,8%), y otras anormalidades de laboratorio^27,33. Para caspofungina se han descrito dos eventos adversos serios como anafilaxia⁴⁴ e infiltrados pulmonares (40), los que se observaron en 11 de 979 pacientes (1,1%).

También es común la presencia de anormalidades de laboratorio, las cuales ocurren en diferentes frecuencias (entre 1 y 20%) como: hipopotasemia, hipoalbuminemia, elevación de aminotransferasas y aumento de fosfatasa alcalina son los más comunes^33,42. Sin embargo, al comparar la frecuencia de ocurrencia de estos últimos entre caspofungina y anfotericina B, la incidencia fue mucho mayor con esta última (24,3 vs 54%); asimismo la nefro-toxicidad fue de 8,4% contra 24,8% respectivamente, del mismo modo que la hipokalemia²⁷.

En el caso de micafungina los eventos adversos más frecuentemente relacionados en varios estudios fueron fiebre 6,3%, dolor abdominal 8,1%, náuseas 6,3%, diarrea 6,3% en pacientes con infección por VIH³⁹. Otro estudio encontró trombocitopenia 2%, fiebre 0,7%, fibrilación auricular 0,7%, tromboflebitis 0,7% y aumento del nitrógeno ureico en sangre 0,7%³¹. Sin embargo, una revisión sistemática plantea que la ocurrencia de estos eventos es de aproximadamente 22 a 30% de los pacientes⁴⁵.

Hay reportes de posibles reacciones mediadas por histamina en todas las equinocandinas, que incluyen exantema, prurito y edema del sitio de inyección; estas reacciones generalmente suceden en minutos y desaparecen con el retiro de la infusión⁷.

Para anidulafungina los eventos adversos más frecuentemente encontrados son neutropenia 1%, elevación de enzimas hepáticas para caspofungina, 1,5% leucopenia 1%, náuseas 1% y vómito 0,7%, entre otros, sumando un total de 24% de frecuencia^28,32.

Las tres equinocandinas están clasificadas como categoría C, en el embarazo ya que se ha identificado alteraciones fetales en estudios en animales.

Guías clínicas

La Asociación de Enfermedades Infecciosas de América (Infectious Diseases Society of America-IDSA) recomienda el uso de una equinocandida o fluconazol para el manejo de candidemia en pacientes no neutropenicos, con énfasis de la primera en pacientes críticamente enfermos, con exposición reciente a azoles o en escenarios con alta frecuencia de Candida no albicans. Se recomienda cambiar su uso por fluconazol, si la cepa aislada es susceptible. Para infección por C. glabrata, al igual que en el caso de pacientes con neutropenia, la primera línea de manejo es una equinocandina⁴⁶.

Conclusiones: ¿Cuál elegir?

Las equinocandinas por su amplio espectro de seguridad y eficacia clínica constituyen una opción terapéutica con múltiples aplicaciones. Presentan similar eficacia clínica que los otros grupos de antimicóticos y es posible que, en algunos casos, sean superiores, con menor número de reacciones adversas y, por ende, menor necesidad de retiro del tratamiento⁴⁷. De hecho, son una estrategia costo efectivo en algunos escenarios ya que al ser más eficaces conllevan a un ahorro económico; ello se ha demostrado en el caso de anidulafungina y caspofungina^48,49. Sin embargo, se requiere validar estas afirmaciones para escenarios locales o regionales en América Latina.

Por lo anterior, se pueden considerar como fármacos de primera línea para el manejo de infecciones micóticas como la candidiasis invasora, en el tratamiento empírico de la neutropenia febril (caspofungina), en el manejo profiláctico de receptores de precursores hematopoyéticos (caspofungina y micafungina), en peritonitis y abscesos por Candida.

La decisión de escoger entre una u otra equinocandina, en el escenario donde hay información que soporta el uso de cualquiera de las dos disponibles en la mayoría de países de América Latina, se basa en las condiciones y los medicamentos concomitantes del paciente. En pacientes con cirrosis (Child C) o falla hepática, se debe preferir anidulafungina debido a su metabolismo por bio-transformación. En pacientes sometidos a trasplantes, que requieren ajustes precisos de ciertos medicamentos como ciclosporina o en aquellos con anticonvulsivantes, ciertos corticoesteroides y los pacientes con nevirapina, también se debe preferir el uso de anidulafungina por su escasa interacción farmacológica. En el escenario de candidiasis sin estos factores, no hay evidencia que haga preferir una equinocandina sobre otra.

Las equinocandinas, específicamente caspofungina y micafungina, son medicamentos alternativos para el tratamiento de la aspergilosis invasora. Aunque hay evidencia de su utilidad in vitro, hay pocos datos clínicos. Es posible usarla como medicamento de rescate⁴⁴ y hay limitada evidencia de su beneficio como parte de una terapia combinada con voriconazol en pacientes con aspergilosis y trasplante, en los que hay falla renal o el agente infeccioso es A. fumigatus⁵⁰.

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Declaración de conflicto de interés: JAC ha recibido apoyo y tiene proyectos de investigación patrocinados por Pfizer y Merck Sharp and Dohme. Fuente de financiación: La financiación estuvo a cargo de la Universidad Nacional de Colombia.

Recibido: 11 de enero de 2011 Aceptado: 27 de septiembre de 2011

Correspondencia a: Jorge Alberto Cortés Luna jorgecortes@yahoo.com