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Revista chilena de infectología - Equinocandinas

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Revista chilena de infectología

versión impresa ISSN 0716-1018

Rev. chil. infectol. vol.28 no.6 Santiago dic. 2011

http://dx.doi.org/10.4067/S0716-10182011000700004 

Rev Chil Infect 2011; 28 (6): 529-536

ANTIMICROBIANOS

 

Equinocandinas

Echinocandins

 

Jorge A. Cortés L. y July A. Russi N.

Universidad Nacional de Colombia. Facultad de Medicina Departamento de Medicina.

Dirección para Correspondencia


The echinocandins, caspofugin, micafungin, and anidulafungin, are lipopeptides that inhibit fungal growth by binding to β - (1.3) d glucan synthase. This enzyme is responsible for the formation of the peptidoglycan cell wall, and it is essential in fungi such as Candida spp, but less important in the case of Aspergillus and Fusarium species. We review the history, pharmacology and clinical trials that have showed clinical efficacy similar to amphotericin B for the management of fungal infections such as candidemia, invasive candidiasis and aspergillosis, even in cases refractory to initial treatment. These drugs have less toxicity and discontinuation is uncommonly required. Despite similar spectrum and tolerability, there are several pharmacological differences. Only a few clinical trials compare the clinical efficacy between them and their clinical application cannot be generalized. However, the echinocandins have demonstrated clinical efficacy in patients with invasive candidiasis and in others forms of systemic mycoses.

Key words: Echinocandins, Echinocandins/administration and dosage, Echinocandins/adverse events, Echinocandins/pharmacology, Echinocandins/therapeutic use, Candidiasis, Candidiasis/therapy, Aspergillosis, Aspergillosis/therapy.


Resumen

Las equinocandinas -caspofugina, micafungina y ani-dulafungina- son lipopéptidos que inhiben el crecimiento fúngico al unirse a la β-(1,3) d glucano sintetasa, enzima esencial para la síntesis en la pared celular de hongos como Candida spp, y menos importante en el caso de especies de Aspergillus y Fusarium. Se revisa la historia, farmacología y los diferentes ensayos clínicos que han evidenciado similar eficacia clínica a la de anfotericina B para el manejo de infecciones micóticas como candidemia, candidiasis invasora y aspergilosis, inclusive en casos refractarios al manejo inicial. Estos medicamentos tienen menor toxicidad y en pocos casos hay necesidad de retiro del tratamiento. Dado su espectro y tolerabilidad similar, su farmacología permite diferenciarlas. Se dispone de información limitada de estudios clínicos que las comparen entre ellas, limitando la extrapolación de la información a todo el grupo. Sin embargo, presentan eficacia clínica comprobada en pacientes con varias micosis invasoras.

Palabras clave: Equinocandinas, Equinocandinas/administración y dosificación, Equinocandinas/efectos adversos, Equinocandinas/uso terapéutico, Equinocandinas/farmacología, Candidiasis, Candidiasis/terapia, Aspergilosis, Aspergilosis/terapia.


INTRODUCCIÓN

La frecuencia de las micosis invasoras en las últimas décadas se ha incrementado significativamente debido al mejoramiento de las estrategias para el manejo de enfermedades crónicas como la diabetes mellitus, el aumento en el número de pacientes con inmunosupresión terapéutica, el uso de antimicrobianos de amplio espectro y la realización cada vez más frecuente de trasplantes de órganos. En individuos sanos las especies de Candida hacen parte de la microbiota de la piel y mucosas1, de forma que la alteración de los mecanismos de defensa del hospedero y los factores que favorecen el crecimiento de Candida predisponen a la infección. De hecho, datos del Centro Nacional de Análisis y Estadística de los Estados Unidos (NHCS por sus siglas en inglés) muestran cómo el número de pacientes con sepsis secundaria a Candida se ha triplicado en la década pasada, un incremento sin comparación respecto a otros grupos de microorganismos2. Asimismo el NHCS también reportó cómo las infecciones micóticas fueron la séptima causa de mortalidad en 1992 y en 1994, representando 30.000 hospitalizaciones. Por otra parte, en pacientes sometidos a trasplantes, Candida representa la primera causa de infección fúngica con una incidencia de 5 a 42% según el órgano3.

De igual forma, en E.U.A., Candida spp es la cuarta causa de infección del torrente sanguíneo, con una mortalidad que oscila entre 40 y 50%, y una incidencia de 1,5 casos por 10.000 para C. albicans (la cual representa entre 40 y 55% de las micosis invasoras). Candida glabrata es la segunda levadura más frecuente en este país, con 20 a 24% de las cepas aisladas, cifra que muestra un incremento significativo y cuya importancia radica en la menor susceptibilidad frente a fluconazol4. En el contexto de Colombia, la resistencia a fluconazol es de 9,8% en promedio, cifra encontrada en un estudio que evaluó 337 muestras provenientes de unidad de cuidado intensivo5. En otras regiones de América Latina, la frecuencia de esta especie suele ser inferior a 10% (6-10% en Argentina, 3-10% en Brasil)6.

Teniendo en cuenta la importancia de las micosis invasoras en la actualidad, además de las nuevas tendencias en su epidemiología, es necesario tener múltiples estrategias terapéuticas. Hasta hace algunos años el manejo se había realizado con azoles y anfotericina B. Sin embargo, dada la creciente resistencia a los primeros, sobre todo en especies no-albicans de Candida y la toxicidad renal de anfotericina B, las equinocandinas surgieron como un nuevo grupo farmacológico y una nueva opción terapéutica8. La presente revisión busca mostrar sus características farmacológicas, su espectro de acción microbiológico y los datos clínicos para conocer las ventajas y limitaciones de su uso.

Origen de las equinocandinas

Desde hace cuarenta años se trabaja en la síntesis de estas moléculas. La primera equinocandina en ser aislada fue anidulafungina en 1974. Posteriormente las investigaciones llevaron en 1989 al descubrimiento de caspofugina, siendo micafungina la última sintetizada, en 1990 a partir del compuesto (fk463). Sin embargo, sólo en el año 2001 fueron aprobados estos medicamentos para su uso en humanos, con la introducción de caspofugina al mercado, seguida por micafungina en el 2005 y finalmente por anidulafungina en febrero de 2006; actualmente todas están aprobadas por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos, (FDA, por sus siglas en inglés)7.

Química

Son un grupo de lipopéptidos semi-sintéticos, productos de la fermentación de varios hongos, los cuales presentan una composición de aminoácidos inusual ya que dentro de su estructura hay dihidroxi-ornitina, 4-hidroxi-prolina, dihidroxi-homotirosina y 3-hidroxi-4-metilprolina. Las equinocandinas se derivan de las siguientes especies respectivamente: micafungina8 de Coleophoma empedri, anidulafungina de Aspergillus nidulans y caspofungina es sintetizada a partir del Glarea lozoyensis9.

Mecanismo de acción

La pared de las células micóticas está compuesta por proteínas y polisacáridos como glucano, manano y quitina, los cuales dan una estructura rígida a la célula y la protegen de los cambios osmóticos. Las equinocandinas afectan e inhiben de forma no competitiva la síntesis de D-glucano (Figura 1); este último es el polisacárido estructural más importante de la célula y representa 50 a 60% del peso seco de la membrana10. Es elaborado mediante la β-(1,3) d-glucano sintetasa, que en su estructura tiene dos subunidades: Rho1p y Fskp, con funciones catalítica y reguladora, respectivamente. La subunidad activadora Fskp posee actividad guanosin trifosfatasa, mediante la cual activa la subunidad catalítica para que ésta polimerice la glucosa difosfato de uridina en fibras de glucano, y así exporte el polímero a través de la membrana. El sitio de unión de las equinocandinas es Fskp1, y actúan inhibiéndolo, lo cual produce la lisis celular por edema de la célula y de la membrana. La ventaja de este mecanismo es que el D-glucano no se encuentra en las células de los mamíferos, por lo cual los efectos tóxicos son exiguos7.


Las equinocandinas son fungicidas para todas las especies de Candida, incluyendo las resistentes a itraconazol y a fluconazol, como C. glabrata7,11. En cuanto a Aspergi-llus, sn fungistáticas debido a que el β-(1,3) d-glucano es sólo incorporado en el crecimiento apical de ramas e hifas, por lo cual sólo se lisan en fase activa de crecimiento12. La Tabla 1 resume las concentraciones inhibitorias mínimas (CIM) para algunas especies frecuentes de Aspergillus, en las que presentan un efecto sinérgico con anfotericina y fluconazol que está aún en estudio, especialmente en lo que se refiere a caspofugina13.

Las equinocandinas poseen una actividad limitada contra otros hongos como Blastomyces dermatitidis, Histoplasma capsulatum, Coccidiodes immitis y Paracoc-cidiodes brasiliensis14; y no son activas contra especies de Cryptococcus, Fusarium ni zigomicetos ya que estos últimos cuentan con menos β (1,3) d-glucano en su membrana y poseen péptidos con enlaces β 1-4 y β 1-614,15.

Pruebas de susceptibilidad

Actividad contra Candida spp. Las CIM de las tres equinocandinas son mucho menores que las de anfotericina B y fluconazol, excepto para C. parasilopsis y C. guilliermondii, frente a las cuales son similares. En la Tabla 1 se muestran los resultados de más de 5.000 cepas de Candida spp, recolectados en 90 centros médicos norteamericanos, desde enero del 2001 hasta diciembre de 2006, usando la técnica desarrollada por el Instituto de Estándares Clínicos y de Laboratorio de Estados Unidos (CLSI, por sus siglas en inglés). De las cepas identificadas 54% correspondían a C. albicans, 14% a C. parapsilopsis, 3% a C .glabrata, y, finalmente, 1% a C. krusei16.

Más de 99% de las cepas fueron inhibidas por una concentración del antifúngico < 2 μg/ml, de las tres equinocandinas. En sólo seis cepas (0,15% de los cultivos) se encontró una CIM mayor a 4 μg/ml, la cual correspondía a C. guilliermondii, C. glabrata y C. tropicalis, estas últimas con resistencia a caspofungina. Candida rugosa presentó una CIM elevada para anidulafungina16.

La Tabla 1 muestra cómo C. parapsilopsis y C. guilliermondii requieren mayores concentraciones para lograr la inhibición de su crecimiento. Especialmente esta última que es reconocida por ser poco susceptible a caspofungina. En general, en otros estudios las CIM para caspofungina son superiores a aquellas de anidulafungina y micafungina17.


Una revisión sistemática que incluyó un número importante de cepas identificadas, encontró que en biopelículas de C. albicans la eficacia de la eliminación de levaduras con equinocandinas se obtuvo a concentraciones terapéuticas entre 0,12 μg/ml y 1,0 μg/ml, mientras que en el caso de anfotericina B se requirieron concentraciones tóxicas para lograr el mismo objetivo14. De igual forma, un estudio encontró que caspofungina y micafungina tienen actividad contra biopelículas de levaduras en catéteres que eran resistentes para voriconazol, fluconazol y anfotericina B no lipídica18.

En hongos filamentosos, la CIM ha sido reemplazada por la concentración mínima efectiva (CME) que es la vi-sualización del daño estructural del hongo en comparación a un control. Esto se debe a que, en algunas ocasiones, los resultados clínicos no se correlacionan con la CIM ya que la medición de ésta en hongos filamentosos es complicada y porque en estos hongos no se observa ausencia de crecimiento sino alteraciones en su estructura7.

Es importante destacar que la CIM de estos antimi-cóticos se modifica significativamente por la adición de suero humano, evidenciándose un aumento en los valores de ésta, de 2 a 10 veces, para todas las equinocandinas, en todas las especies de Candida. Se cree que este efecto está asociado a la interacción directa del medicamento con las proteínas plasmáticas19.

Farmacocinética y farmacodinamia

Estudios in vitro han demostrado cómo las equino-candinas tienen un efecto fungicida dependiente de concentración, con un prolongado efecto post-antimicótico, el cual ha sido confirmado in vivo; se considera por ende que los mejores parámetros farmacológicos para evaluar efectividad son concentración máxima/CIM (Cmax/CIM) y área bajo la curva/CIM (ABC/CIM)6. Hay diferencias significativas en su farmacocinética (excepto que todos tienen poca disponibilidad por vía oral) por lo cual se presentan a continuación las características más importantes.

Caspofugina

Tiene una farmacocinética no lineal, es decir, aumenta la acumulación conforme aumenta la dosis; no se altera en pacientes con insuficiencia renal o diálisis por lo cual no debe ser corregida; además no se modifica por la edad, género o raza. Se metaboliza en el hígado por hidrólisis y N-acetilación a productos sin acción fungicida, por lo que se debe modificar la dosis en pacientes con puntuaciones de Child Pugh de 7 a 9, disminuyendo a 35 mg al día. Puede tener interacciones con medicamentos que afectan el citocromo P450 como rifampicina, ciclosporina, tacrolimus, algunos anti-retrovirales y otros (Tabla 2)8,20.

Anidulafungina

Es la única no metabolizada por el citocromo P450 sino por degradación química espontánea, por lo cual no se conocen interacciones importantes. No se reajusta en insuficiencia renal, no se elimina por diálisis e interactúa con la ciclosporina21. La ciclosporina puede disminuir su concentración sin que sea de relevancia clínica.

Micafungina

Metabolizada a nivel hepático, aumenta el ABC del sirolimus, itraconazol y nifedipino por lo cual los pacientes deben ser monitorizados por el riesgo de toxicidad22. Además, tiene una farmacocinética lineal; se encontró que con múltiples dosis de 25 mg día en voluntarios sanos, tenía un modelo lineal de dos compartimentos23.

La Tabla 220-23 resume las propiedades farmacológicas de las equinocandinas. Tienen buena distribución tisular en el riñón, bazo e hígado, con penetración escasa en el líquido cefalorraquídeo (< 5%) y nula en el humor vítreo7.

Resistencia

Como se mencionó previamente, la resistencia a equi-nocandinas es muy infrecuente. Dentro de los diferentes estudios de susceptibilidad in vitro se han encontrado cepas con valores de CIM altos, aunque la importancia clínica de esto último no se ha aclarado, ya que muchos pacientes afectados con estos microorganismos responden a la terapia convencional. Sin embargo, se han reportado casos de falla clínica con CIM alta, con cepas mutantes de C. albicans que requieren hasta 20 veces mayor dosis. En ellas se encontró la sustitución de tres aminoácidos en una región definida como "hot-spot" HS1 y HS2, la cual corresponde a la subunidad Fks1 y a la familia Fsk24. Este tipo de cepas presenta resistencia cruzada a anidulafungina y micafungina. De hecho, se han localizado mutaciones especificas en los genes de Fsk1 y Fsk2 como causantes de resistencia en C. glabrata25.

Ensayos clínicos de efectividad

Se presenta en la Tabla 3 un resumen de los principales ensayos realizados en diferentes escenarios clínicos. Se hace énfasis en la eficacia clínica encontrada. A la fecha, tan sólo un estudio ha comparado las equinocandinas entre ellas en candidiasis invasora (micafungina vs cas-pofungina), con resultados similares para las dos26. En los estudios con un comparador diferente (anfotericina B o fluconazol), se observa eficacia clínica similar27-30. El principal escenario de estudio es en pacientes con candidiasis invasora o candidemia en la UCI26-32. En neutropenia febril se cuenta con evidencia clara respecto a la utilidad de caspofungina al ser comparada contra anfotericina B33. Así mismo, un estudio retrospectivo observacional encontró eficacia similar para caspofungina y micafungina34, sin evidencia sobre la otra equinocandina. Para el caso de profilaxis en pacientes neutropénicos, hasta el momento se dispone de información con respecto a micafungina encontrando resultados parecidos a los obtenidos con azoles35. No hay evidencia de toxicidad en niños ya que el subgrupo de menores de edad del estudio de Van Burik no presentó reacciones adversas medicamentosas significativamente mayor a los adultos, de igual forma que en otros estudios36. También se dispone de un estudio clínico que comparó caspofungina con itraconazol en este escenario, con resultados similares37.

En esofagitis por Candida spp, la efectividad clínica es muy parecida encontrándose evidencia clínica que respalda el uso de todas las equinocandinas32,38,39.

Finalmente, respecto a los hongos filamentosos, específicamente en el caso de Aspergillus, micafungina y caspofungina sólo tienen estudios en escenarios de rescate (falla de un antimicótico previo)40-42 o en intolerancia43.

Efectos adversos

En general, estos medicamentos son bien tolerados. La mayor cantidad de información al respecto es derivada de ensayos clínicos. De las reacciones medicamentosas observadas en pacientes con caspofungina, así como para las otras equinocandinas, se encuentra descrito usualmente fiebre (7-17%), exantema (13,8%), escalofríos (5,3%), flebitis (3,5%), náuseas (1,8%), y otras anormalidades de laboratorio27,33. Para caspofungina se han descrito dos eventos adversos serios como anafilaxia44 e infiltrados pulmonares (40), los que se observaron en 11 de 979 pacientes (1,1%).

También es común la presencia de anormalidades de laboratorio, las cuales ocurren en diferentes frecuencias (entre 1 y 20%) como: hipopotasemia, hipoalbuminemia, elevación de aminotransferasas y aumento de fosfatasa alcalina son los más comunes33,42. Sin embargo, al comparar la frecuencia de ocurrencia de estos últimos entre caspofungina y anfotericina B, la incidencia fue mucho mayor con esta última (24,3 vs 54%); asimismo la nefro-toxicidad fue de 8,4% contra 24,8% respectivamente, del mismo modo que la hipokalemia27.

En el caso de micafungina los eventos adversos más frecuentemente relacionados en varios estudios fueron fiebre 6,3%, dolor abdominal 8,1%, náuseas 6,3%, diarrea 6,3% en pacientes con infección por VIH39. Otro estudio encontró trombocitopenia 2%, fiebre 0,7%, fibrilación auricular 0,7%, tromboflebitis 0,7% y aumento del nitrógeno ureico en sangre 0,7%31. Sin embargo, una revisión sistemática plantea que la ocurrencia de estos eventos es de aproximadamente 22 a 30% de los pacientes45.

Hay reportes de posibles reacciones mediadas por histamina en todas las equinocandinas, que incluyen exantema, prurito y edema del sitio de inyección; estas reacciones generalmente suceden en minutos y desaparecen con el retiro de la infusión7.

Para anidulafungina los eventos adversos más frecuentemente encontrados son neutropenia 1%, elevación de enzimas hepáticas para caspofungina, 1,5% leucopenia 1%, náuseas 1% y vómito 0,7%, entre otros, sumando un total de 24% de frecuencia28,32.

Las tres equinocandinas están clasificadas como categoría C, en el embarazo ya que se ha identificado alteraciones fetales en estudios en animales.

Guías clínicas

La Asociación de Enfermedades Infecciosas de América (Infectious Diseases Society of America-IDSA) recomienda el uso de una equinocandida o fluconazol para el manejo de candidemia en pacientes no neutropenicos, con énfasis de la primera en pacientes críticamente enfermos, con exposición reciente a azoles o en escenarios con alta frecuencia de Candida no albicans. Se recomienda cambiar su uso por fluconazol, si la cepa aislada es susceptible. Para infección por C. glabrata, al igual que en el caso de pacientes con neutropenia, la primera línea de manejo es una equinocandina46.

Conclusiones: ¿Cuál elegir?

Las equinocandinas por su amplio espectro de seguridad y eficacia clínica constituyen una opción terapéutica con múltiples aplicaciones. Presentan similar eficacia clínica que los otros grupos de antimicóticos y es posible que, en algunos casos, sean superiores, con menor número de reacciones adversas y, por ende, menor necesidad de retiro del tratamiento47. De hecho, son una estrategia costo efectivo en algunos escenarios ya que al ser más eficaces conllevan a un ahorro económico; ello se ha demostrado en el caso de anidulafungina y caspofungina48,49. Sin embargo, se requiere validar estas afirmaciones para escenarios locales o regionales en América Latina.

Por lo anterior, se pueden considerar como fármacos de primera línea para el manejo de infecciones micóticas como la candidiasis invasora, en el tratamiento empírico de la neutropenia febril (caspofungina), en el manejo profiláctico de receptores de precursores hematopoyéticos (caspofungina y micafungina), en peritonitis y abscesos por Candida.

La decisión de escoger entre una u otra equinocandina, en el escenario donde hay información que soporta el uso de cualquiera de las dos disponibles en la mayoría de países de América Latina, se basa en las condiciones y los medicamentos concomitantes del paciente. En pacientes con cirrosis (Child C) o falla hepática, se debe preferir anidulafungina debido a su metabolismo por bio-transformación. En pacientes sometidos a trasplantes, que requieren ajustes precisos de ciertos medicamentos como ciclosporina o en aquellos con anticonvulsivantes, ciertos corticoesteroides y los pacientes con nevirapina, también se debe preferir el uso de anidulafungina por su escasa interacción farmacológica. En el escenario de candidiasis sin estos factores, no hay evidencia que haga preferir una equinocandina sobre otra.

Las equinocandinas, específicamente caspofungina y micafungina, son medicamentos alternativos para el tratamiento de la aspergilosis invasora. Aunque hay evidencia de su utilidad in vitro, hay pocos datos clínicos. Es posible usarla como medicamento de rescate44 y hay limitada evidencia de su beneficio como parte de una terapia combinada con voriconazol en pacientes con aspergilosis y trasplante, en los que hay falla renal o el agente infeccioso es A. fumigatus50.

 

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Declaración de conflicto de interés: JAC ha recibido apoyo y tiene proyectos de investigación patrocinados por Pfizer y Merck Sharp and Dohme. Fuente de financiación: La financiación estuvo a cargo de la Universidad Nacional de Colombia.

Recibido: 11 de enero de 2011 Aceptado: 27 de septiembre de 2011

Correspondencia a: Jorge Alberto Cortés Luna jorgecortes@yahoo.com