Gemcitabina en 4 pacientes con colangiocarcinoma Gemcitabine in the treatment of cholangiocarcinoma. Report of four cases Jorge Gallardo E, Elsa Cabrera A, Betzabé Rubio L, Carolina González V1, Claudio Cortés A

Correspondencia a: Dr. Jorge Gallardo E. María Luisa Santander 519, Providencia, Santiago. Jgallard@ns.hospital.uchile.cl

Cholangiocarcinoma is a biliary tree cancer of unknown etiology, whose symptoms are unspecific and is usually detected in advanced stages. Surgery continues to be the only curative therapy. Median survival in patients with inoperable tumors ranges between 5 and 8 months. There are few studies on the effects of chemotherapy, with a very small response. We report four patients with advanced cholangiocarcinoma, treated with gemcitabine 1000 mg/m2, weekly for 3 weeks every 28 days. There was a stabilization of tumor size and symptoms were alleviated. Toxicity was low and there was a probable prolongation of survival (Rev Méd Chile 2001; 911-6).
(Key Words: Cholangiocarcinoma; Cholangiography; Gemcitabine)

Recibido el 22 de marzo, 2001. Aceptado el 8 de mayo, 2001.
Sección Oncología, Departamento de Medicina, Hospital Clínico José Joaquín Aguirre,
Universidad de Chile. Oncología Clínica Alemana. Departamento Ciencias y Técnicas
Farmacéuticas, Facultad Ciencias Químicas y Farmacéuticas, Universidad de Chile.
Servicio de Radiología, Hospital Clínico José Joaquín Aguirre, Universidad de Chile
y Radiología Clínica Alemana
¹Alumna Facultad Medicina Universidad de Chile

En Estados Unidos el cáncer de la vía biliar es el segundo cáncer hepatobiliar primario más común después de los hepatocarcinomas. Alrededor de 7.500 nuevos casos son diagnosticados por año, de ellos, 2.000 a 3.000 son de conductos biliares¹.

El término colangiocarcinoma (CC) fue originalmente referido sólo al tumor primario del conducto biliar intrahepático y no fue usado para el compromiso extrahepático. Actualmente su denominación incluye el tumor intrahepático, perihiliar y extrahepático distal de los conductos biliares². Se desconoce su etiología, pero se sabe que hay factores que aumentan el riesgo de CC tales como: colangitis esclerosante primaria, adenoma de conducto biliar, enfermedad de Caroli y el hábito tabáquico. La edad media de aparición es de 60-65 años, sin diferencia entre sexos.

Por la inespecificidad de la sintomatología y el desarrollo tardío de la clínica generalmente se detecta en etapas avanzadas. El factor más importante que afecta el pronóstico, es la resecabilidad del tumor, así, los pacientes que llegan a la resección con intento curativo tienen en promedio 50% de sobrevida a 3 años, y a 5 años un rango de 10 a 44%^3-5. La resección paliativa, procedimientos de by-pass quirúrgicos y distintos tipos de intubación o procedimientos de drenaje tienen una sobrevida a 3 años de 0 a 4%. La sobrevida media de los pacientes con CC irresecables varía sólo entre 5 y 8 meses^4-6.

Debido al alto porcentaje de CC irresecables, varios regímenes de quimioterapia (QTx) y radioterapia (RTx) han sido usados como terapia paliativa y para prolongar la sobrevida^5,7,8. Desafortunadamente, lo descrito en la literatura es que estas terapias en colangiocarcinoma raramente tienen resultados >10 ó 20%^#8 y la sobrevida media en pacientes con CC irresecables tratados con QTx ha sido de sólo 6 a 11 meses. Es decir, no incrementa significativamente la sobrevida y considerando la calidad de vida relacionada con la QTx, algunos autores consideran que este tratamiento no tiene ventajas⁸.

Basados en el pronóstico ominoso de la enfermedad, la carencia de alternativas terapéuticas, en la similitud del CC con el cáncer de vesícula biliar y los buenos resultados obtenidos con gemcitabina en esta enfermedad, hemos tratado algunos pacientes con CC con gemcitabina.

Comunicamos nuestra experiencia en 4 pacientes con CC tratados con gemcitabina, y una revisión de la literatura acerca de QTx en esta enfermedad poco frecuente en nuestro medio.

CASOS CLÍNICOS

Paciente 1: Hombre de 73 años de edad. En marzo de 2000 inició dolor en flanco derecho, encontrándose al examen físico una masa en epigastrio. La ecografía (Eco) abdominal en ese mismo mes mostró hepatomegalia heterogénea, con nódulos sólidos de diámetros que fluctuaban entre 1,4 y 3,6 cm. La tomografía axial computada (TAC) de abdomen, en marzo de 2000, mostró lesiones locales en lóbulo hepático derecho. Se realizó punción biópsica que confirmó un colangiocarcinoma. En TAC de tórax se observaron nódulos pequeños en base pulmonar. El antígeno CA 19-9 de marzo de 2000 fue de 85 U/mL. En mayo, se repite TAC de abdomen, mostró que "las lesiones del lóbulo derecho y caudado habían crecido, como también las del lóbulo izquierdo en grado moderado".

En mayo de 2000 se inició terapia con gemcitabina 1000 mg/m² por 3 semanas seguidas, cada 28 días. El dolor abdominal cedió y el paciente tuvo buena tolerancia al tratamiento; mantuvo apetito y peso estable, presentó mucositis leve. Reinició actividad laboral a partir del 4º ciclo de QTx. La última evaluación se realizó en diciembre de 2000. Ha recibido 8 ciclos.

En TAC de julio y diciembre de 2000 y Eco abdominal de noviembre las masas tumorales se mantuvieron de iguales tamaños. El control de antígeno CA 19-9 de agosto de 2000: 53,2 U/mL.

Paciente 2: Hombre de 50 años que en febrero de 2000 padeció de dolor abdominal, se realizó TAC de abdomen que mostró lesiones de sustitución hepática, una de 10x7,5x7 cm en estrecha relación con el hilio porta, y una más pequeña de menos de 1 cm. En marzo se realizó resonancia magnética que confirmó una lesión hepática de 8,5x7 cm que comprometía las venas suprahepáticas y la cava inferior, sugiriéndose el diagnóstico de CC de tipo periférico. Se realizó biopsia bajo TAC y se confirmó que era un CC pobremente diferenciado. En abril de 2000 se inició QTx con gemcitabina, según esquema descrito. Durante el tratamiento se mantuvo en buenas condiciones: sin dolor, con aumento de peso y con KPS 90%. Continuó con QTx hasta noviembre de 2000 completando 8 ciclos bien tolerados. En los controles con Eco abdominal de junio la lesión no había experimentado cambios significativos, manteniendo medidas de 8x7 cm, pero para el control del 25 de octubre de 2000 el tumor se había reducido a 4x5 cm.

Paciente 3: Antecedentes de colecistectomía. En agosto de 1999 padeció de dolor abdominal, se realizó Eco que mostró un tumor hepático. Se controló con TAC de abdomen que demostró una lesión sólida hepática 8x8 cm de diámetro en segmento VI y VII (Figura 1a). La biopsia informó CC. En diciembre de 1999 consultó en nuestro servicio. Padecía dolor moderado y el examen físico mostraba una paciente en regulares condiciones generales con hepatomegalia hasta 5 cm bajo el reborde costal. Se realizó Eco abdominal que mostró una extensa lesión de sustitución en el hígado, con compromiso de segmentos del lóbulo derecho y segmento IV lóbulo izquierdo. Rodeaba y englobaba casi completamente la vena porta, con probable infiltración de epiplón mayor, adenopatías en hilio hepático. Después de la medición de los tumores se inició la terapia con gemcitabina en régimen descrito. Hasta diciembre de 2000 se han realizado 10 ciclos con buena tolerancia. El apetito, el peso y la capacidad física global se normalizaron, y el dolor abdominal desapareció.

En febrero se repitió la TAC de abdomen y pelvis y se informó una lesión sólida segmento VI y VII, que midió 8x7x6 cm. En julio las lesiones fueron de igual tamaño. En la TAC de abdomen 10/2000 se informa hígado de tamaño normal, en lóbulo derecho imagen de sustitución sólida hipodensa de 4,5x2,7 cm de diámetro (Figura 1b), nódulo satélite hacia lateral de localización subcapsular y de 1,5 cm de diámetro. Con relación a examen anterior, leve disminución del tamaño.

Paciente 4: Hombre de 70 años que en abril de 1999 consultó por hernia inguinal. Se realizó ecografía abdominal que mostró una masa hepática de 5x3 cm en la desembocadura de las venas suprahepáticas. Se realizó TAC de abdomen que mostró una lesión focal hipovascular de 5x4 cm en la confluencia de las venas suprahepáticas inmediatamente anterior a la vena cava inferior, y una resonancia magnética que confirmó este proceso expansivo sólido hepático, de aproximadamente 5 cm de diámetro. Se realizó biopsia hepática percutánea que concluyó CC pobremente diferenciado. En junio fue evaluado por nosotros, se realizó una nueva Eco abdominal que mostró crecimiento del tumor en comparación con ecografía de abril. Ya medidas las lesiones, se inició QTx con gemcitabina en dosis descritas. Durante el tratamiento permaneció en buen estado general, sin dolor, con peso estable, sin presentar complicaciones por la QTx. En los controles con Eco abdominal de junio, agosto, septiembre y diciembre de 1999 la lesión no mostró variaciones manteniendo sus diámetros mayores entre 7,4 y 6,6 cm. En marzo de 2000 se realizó una TAC de abdomen que mostró un muy discreto crecimiento en relación a la TAC de abril de 1999. En Eco abdominal de octubre de 2000 no se demuestran cambios con relación a exámenes previos. En cuanto al antígeno CA 19-9 se ha mantenido en rangos normales. Desde junio y hasta diciembre de 2000 el paciente ha hecho terapia en forma continua sin padecer de complicaciones relacionadas con el tratamiento. Actualmente trabaja y práctica deporte en forma normal.

FIGURA 1 a.	FIGURA 1 b.

DISCUSIÓN

Los 4 pacientes padecían de una enfermedad muy avanzada y desde el inicio de la terapia se observó mejoría de sus síntomas, por lo cual se suspendieron los analgésicos, acompañada de mejoría en las condiciones generales y no han padecido de síntomas secundarios al tratamiento, paralelamente los pacientes se han reincorporado a sus trabajos, o vida cotidiana. El índice de capacidad física global o "Kamofsky performance status" (KPS), es 70% o superior (Tabla 1). En contraste, la calidad de vida en estos pacientes, sin tratamiento, se caracteriza por dolor, ictericia, prurito, anorexia, astenia, náuseas, etc. Los pacientes tuvieron disminución de los síntomas y su estado general es bueno o muy bueno. La toxicidad causada por la gemcitabina fue leve, la terapia no debió suspenderse y tampoco fue necesario disminuir dosis por toxicidad, lo que confirma que las dosis empleadas de gemcitabina están en el rango adecuado, o que podrían emplearse dosis aún mayores.

Los 4 pacientes tenían pronósticos muy desfavorables, su expectativa de sobrevida era de 5-8 meses. Muchos especialistas consideran a estos pacientes fuera del alcance terapéutico, en tanto que otros lo consideran como pacientes que pueden beneficiarse de QTx.

Existe un número muy reducido de publicaciones relacionadas con quimioterapia en CC. La mayoría de los datos con monoterapias se refieren a 5-FU, cisplatino o mitomicina con tasas de respuestas de 0 a 20%. Un estudio reciente con monoterapia basada en paclitaxel no demostró respuestas objetivas⁹. Un estudio de fase II utilizando 5-FU, leucovorina (LV), combinado con metotrexato y epirrubicina no indujo respuesta en 21 pacientes estudiados¹⁰. En otro estudio reciente, de fase II, utilizando altas dosis de 5-FU más LV más ciclofosfamida¹¹, tampoco se observó ningún tipo de respuesta y la sobrevida media de los pacientes con CC fue de sólo 8,2 meses. Nuevas publicaciones de revisión en cáncer de vía biliar siguen publicando que los resultados con QTx para esta enfermedad son malos¹². En la Tabla 2 se presentan estudios de QTx publicados durante los últimos 20 años.

Muchos pacientes tienen compromiso local severo, pero sin metástasis a distancia, por lo cual también hay ensayos con Qtx por vía intraarterial, pero el resumen de múltiples estudios informa una respuesta parcial en 15 de 38 pacientes (39%)¹³.

Cuatro estudios de fase II, recientes, han mostrado resultados más promisorios: El primero combinó 5-FU más interferón en pacientes con cáncer medible de vía biliar. La tasa de respuesta fue de 34% y la sobrevida media fue de 12 meses¹⁶. Un segundo estudio investigó la eficacia del régimen ECF que combina dosis bajas de infusión continua de 5-FU más epirrubicina más cisplatino. Ocho de los 20 pacientes evaluables respondieron; la duración media de la respuesta fue de 10 meses y la sobrevida media fue de 11 meses¹⁷. El tercer ensayo utilizó 5-FU 1.000 mg/m² en infusión durante 5 días y cisplatino 100 mg/m² endovenoso en el día 2. De 25 pacientes, 6 tuvieron respuesta parcial (respuesta global de 24%). La sobrevida media fue de 10 meses, pero en parte debido a la sobrevida excepcional observada en un paciente que sobrevivió más de 6 años¹⁸. El cuarto estudio utilizó 5-FU, LV más carboplatino en 14 pacientes, observándose una respuesta completa y 2 parciales (tasa de respuesta de 21%) y una sobrevida media de 5 meses; la principal toxicidad fue mielosupresión de moderada intensidad¹⁹.

El cáncer de vesícula biliar comparte muchas similitudes con los CC, y las terapias empleadas en esa enfermedad pueden ser útiles en los CC. Nosotros hemos estudiado la eficacia de gemcitabina en CVB, obteniendo resultados alentadores, con respuesta parcial en 36% de los pacientes (Gallardo J et al: Observaciones no publicadas).

En cuanto a la jerarquía de los beneficios en oncología, existen muchos índices de eficacia, de ellos, el más importante es la sobrevida global y esto nos conduce a la pregunta de: ¿cuánto tiempo se debe prolongar la sobrevida para que este efecto sea considerado clínicamente útil? En oncología se considera que una prolongación de al menos 3 meses, es relevante en el caso de pacientes con enfermedad avanzada. En esta serie de 4 pacientes la sobrevida medida desde inicio de la terapia va de entre 7 y 18 meses y la sobrevida medida desde el momento del diagnóstico es desde 9 a 22 meses, estos valores están por encima de lo que se observa en pacientes no tratados.

Una conclusión definitiva de la utilidad de gemcitabina en CC sólo se puede lograr comparando un grupo de pacientes tratados con gemcitabina versus otro grupo tratado con la otra "mejor terapia", la cual es, hasta ahora, sólo medidas tales como analgesia, soporte nutricional, etc. Los resultados nos parecen prometedores, y aunque no produzca curación en etapas avanzadas de la enfermedad, es una alternativa que prolonga la vida de los pacientes manteniéndolos en buenas condiciones.

Estos resultados positivos indican que el CC, sí es sensible a QTx y otras drogas como taxotere, oxaliplatino, navelbina, etc, deben ser probadas en esta enfermedad. Si se confirman estos resultados, la gemcitabina debería ser estudiada asociada a otros fármacos o tal vez concomitante con RTx.

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