Estrés oxidativo y ataxias hereditarias

Lic. Gretel Riverón Forment

Resumen

Se revisó el estado actual de las enfermedades heredodegenerativas espinocerebelosas, las cuales conforman un conjunto de entidades cuyo rasgo nosológico mejor definido en la actualidad es su carácter hereditario. Las ataxias hereditarias, como comúnmente se nombran, comprenden un amplio grupo de síndromes heterogéneos desde el punto de vista clínico y genético, cuyo signo clínico básico es un trastorno variable de la coordinación motora, secundario a una degeneración espinocerebelosa primaria. Aunque las características de estas entidades pueden ser diferentes, evidencias indican que los radicales libres y el estrés oxidativo pueden estar involucrados en la muerte neuronal que se presenta, como mecanismo general de daño celular. Los estudios fundamentales sobre la influencia de los daños oxidativos en la fisiopatología de estos trastornos heredodegenerativos se han realizado principalmente en la ataxia de Friedreich, la ataxia telangiectásica y la ataxia con deficiencia de vitamina E; debido a que los eventos asociados a estas pueden de alguna manera ser explicados por teorías que vinculen de forma directa o indirecta al estrés oxidativo.

DeCS: ESTRES OXIDATIVO; TRASTORNOS HEREDODEGENERATIVOS DEL SISTEMA NERVIOSO; ATAXIA; DEGENERACIONES ESPINOCEREBELOSAS.

Las enfermedades heredodegenarativas espinocerebelosas conforman un conjunto de entidades cuyo rasgo nosológico mejor definido en la actualidad es su carácter hereditario autosómico dominante, recesivo o ligado al cromosoma X, aunque pueden observarse casos esporádicos. Desde el punto de vista de la anatomía patológica, existe degeneración de los tractos ascendentes y descendentes de la médula espinal, el cerebelo y la oliva. Clínicamente se caracterizan por síntomas y signos dependientes del sustrato anatómico donde predomine la degeneración.1,2

Las ataxias hereditarias, como comúnmente se nombran, comprenden un amplio grupo de síndromes desde el punto de vista clínico y genético, heterogéneos; cuya característica básica es un trastorno variable de la coordinación motora, secundario a degeneración espinocerebelosa primaria.3

Se ha publicado un gran número de estudios sobre el posible papel del estrés oxidativo (EO), como mecanismo general de daño celular, que puede estar asociado a la fisiopatología primaria o a la evolución de enfermedades entre las que se incluyen las neurodegenerativas. Aunque las características de estas entidades pueden ser diferentes desde el punto de vista morfológico, evidencias indican que los radicales libres pueden estar involucrados en la muerte neuronal que se presenta en estas. Las especies reactivas del oxígeno (ERO), generadas por fuentes exógenas o endógenas, pueden producir alteraciones funcionales en los lípidos, proteínas o ácidos nucleicos, que pueden conducir a la muerte celular.4,5

La implicación del EO en las diferentes ataxias hereditarias ha sido estudiada por su posible papel en la patogenia de estas entidades. En el presente artículo se revisa el estado actual de esto.

Desarrollo

Ataxia de Friedreich

La ataxia de Friedreich (AF) es una enfermedad neurodegenerativa de carácter hereditario autosómico recesivo, muy común en los países europeos. Se caracteriza por su temprana aparición, usualmente antes de los 25 años. Esta forma común de ataxia puede asociarse a hipertrofias y disfunciones cardíacas, aunque en 97 % de los casos se asocia a la herencia. Las manifestaciones más frecuentes son la ataxia, pérdida sensorial, ausencia y/o debilidad de los reflejos tendinosos y piramidales en las extremidades inferiores. Este trastorno es el resultado de la mutación de un gen nuclear que se expresa en la mitocondria que consiste en una expansión repetida del triplete GAA en el primer intrón dentro del gen de la frataxina (X25) en el cromosoma 9q13; además, se han reportado mutaciones en un segundo locus del cromosoma 9p23-9p11, lo que evidencia la heterogeneidad genética que se presenta en esta enfermedad. La alteración genética resulta en la deficiencia de una proteína de la matriz mitocondrial llamada frataxina. Esta proteína está involucrada en la homeostasis del hierro mitocondrial y su déficit da lugar a un severo defecto en la respiración mitocondrial.6,7

Estudios de resonancia magnética realizados en muestras de tejido de músculo esquelético y cardíaco, confirmaron el déficit en la formación de los centros hierro azufre de los complejos I, II y III en la cadena respiratoria mitocondrial y, además, se ha detectado una disminución de la actividad aconitasa en el músculo cardíaco.8,9 Se ha observado que la deficiencia de la frataxina, directa o indirectamente, causa un incremento del hierro mitocondrial y de la producción de radicales libres.10,11

La frataxina es necesaria para un desarrollo normal. En la AF la pérdida de las neuronas de los ganglios de las raíces dorsales ocurre en etapas tempranas. Se ha observado que los ratones que no expresan esta proteína mueren durante etapas embrionarias y, además, se sugiere que la deficiencia de frataxina puede aumentar la susceptibilidad de las células a la apoptosis, luego de la exposición de estas a un estímulo apropiado.12

Lodi y otros evaluaron los efectos de un tratamiento con antioxidantes (coenzima Q y vitamina E) sobre el metabolismo energético del músculo cardíaco en pacientes con AF, en el que se obtuvo una reversión parcial en los valores de los parámetros bioquímicos estudiados luego de 6 meses de tratamiento; lo que apoya la evaluación de esta terapia antioxidante como una posible estrategia de intervención en este trastorno neurodegenerativo.13

Evidencias derivadas de estudios bioquímicos realizados en muestras de sangre y tejido cerebral sugieren que el metabolismo de los fosfolípidos es anormal en la AF, dado por la actividad disminuida de la fosfoetanolamina citidil-trasferasa, lo que explica los bajos niveles de fosfoetanolamina registrados en múltiples regiones del cerebro. Esta alteración indica un cambio sistémico como consecuencia del defecto del gen de la frataxina.14

Los eventos que se presentan como consecuencia de la deficiencia de la frataxina, pueden ser argumentos que fundamenten una nueva hipótesis sobre el papel del estrés oxidativo como mecanismo de daño en esta enfermedad.

Ataxia telangiectásica

La característica más notable de las células en la ataxia telangiectásica (AT) es su profunda sensibilidad a las radiaciones ionizantes y en consecuencia un incremento de la incidencia del cáncer y la neurodegeneración, especialmente en las células de Purkinje. La radiación ionizante puede provocar la oxidación de las biomoléculas y causar daños al nivel tisular mediante la generación de ERO.

La AT es un trastorno hereditario que se transmite como un rasgo autosómico recesivo y da lugar a una disfunción neurológica progresiva, especialmente en el cerebelo, como consecuencia de la mutación del gen ATM (mutado en la ataxia telangiectásica), que codifica para una proteína serin-quinasa muy similar a la 3-fosfatidilinositol quinasa.15

Además, se ha planteado que puede existir deficiencia de enzimas relacionadas con la reparación de roturas en el ADN inducidas por la radiación, pero tal parece que las alteraciones de la reparación son secundarias y que el defecto principal radica en la mutación del gen ATM.16

La AT comienza en etapas tempranas y a los 10 años los signos de la ataxia son de una inestabilidad total, con hipotonía muscular, abolición de los reflejos tendinosos y un bajo coeficiente de inteligencia. La telangiectasia se manifiesta entre los 3 y 4 años, en conjuntivas, orejas y partes expuestas del cuello. Se constata una disminución de inmunoglobulina A, por lo que puede aparecer inmunodeficiencia. En el cariotipo se identifican variadas aberraciones cromosómicas. Hay tendencia al desarrollo de linfomas y la muerte llega en edad temprana del paciente.17

En estudios realizados en tejidos de ratas deficientes del gen ATM se evidencia daño oxidativo en proteínas y lípidos dado por los niveles elevados de nitrotirosina y F2-isoprostano, y se encontró incrementada la actividad de la hemoxigenasa (HO), específicamente la isoforma 1, en los tejidos fenotípicamente afectados por la mutación, particularmente en el cerebelo.18

Estudios recientes indican que la proteína ATM aparece cuando ocurren roturas en la doble cadena del ADN durante la meiosis o la mitosis, o como consecuencia del daño causado por los radicales libres. También se ha descrito que el producto del gen ATM fosforila directamente a p53, factor de transcripción que se activa en situaciones de estrés celular, y que además interactúa con otras moléculas que participan en la reparación, así como en la señalización celular como ATR, chk-1, chk-2, RPA, BRCA1, BRCA2, NF kappab, entre otros; por lo que se conoce como la "quinasa jerárquica".19

Hasta la fecha, los hallazgos experimentales encontrados por varios autores sugieren que en la AT el daño oxidativo observado resulta de la pérdida de la función del producto del gen ATM.

Ataxia con deficiencia de vitamina E

La ataxia con deficiencia de vitamina E (ADVE) es un desorden autosómico recesivo causado por la mutación del gen que codifica a la enzima a-tocoferol trasferasa (a-TTP).20

La enzima a-TTP presenta 278 aminoácidos y el gen que la expresa se localiza en el cromosoma 8, es sintetizada en el hígado fundamentalmente y su función consiste en transferir al a-tocoferol a las lipoproteínas. Se ha observado que en los pacientes con ADVE los niveles séricos de la vitamina E son muy bajos, aun en ausencia de malabsorción intestinal, lo que les confiere una inadecuada protección contra los daños oxidativos.21

Aunque se ha sugerido que la a-TTP solo se localiza en el hígado, en estudios inmunohistoquímicos recientes se ha demostrado la presencia de esta enzima en las células de Purkinje, de pacientes que presentan déficit de vitamina E o enfermedades asociadas con el estrés oxidativo.22

Teniendo en cuenta que la vitamina E es una biomolécula con propiedades antioxidantes, la deficiencia de esta se supone sea la responsable de los procesos patológicos que aparecen en este trastorno, dado que al suplementar a los pacientes con vitamina E los signos neurológicos se estabilizan y puede mejorar la ataxia cerebelosa, sobre todo en etapas tempranas.23

Consideraciones finales

Las mutaciones que tienen lugar en las entidades citadas dan lugar a eventos que traen como consecuencia la pérdida del balance oxidativo, por lo tanto, resulta incuestionable la participación del EO en su patogenia.

Summary

The present health status of the heredodegenerative spinocerebellar diseases, which are a set of entities whose best defined nosological trait nowadays is their hereditary character, was reviewed. Hereditary ataxias, as they are commonly called, include a wide group of heterogenous syndromes from the clinical and genetical point of view, whose clinical basic sign is a variable disorder of the motor coordination, secondary to a primary spinocerebellar degeneration. Although the characteristics of these entities may be different, there are evidences that the free radicals and the oxidative stress may be involved in the neuronal death that appears as a general mechanism of cellular damage. The fundamental studies about the influence of the oxidative damages on the physiopathology of these heredodegenerative disorders have been conducted mainly in Friedrecich's ataxia, ataxia-telangiectasia and vitamin E-deficiency ataxia, since the events associated with them may somehow be explained by theories linking them directly or indirectly to the oxidative stress.

Subject headings: OXIDATIVE STRESS; HEREDODEGENERATIVE DISORDERS; NERVOUS SYSTEM; ATAXIA; SPINOCEREBELLAR DEGENERATIONS.

Referencias bibliográficas

1. Velázquez L, De la Hoz J, Hechevarría R, Herrera H, Pérez RM, JC, et al. Análisis automático de los movimientos alternativos de miembros superiores en pacientes con ataxia espinocerebelosa tipo 2. Rev Neurol 2001;33:10-6.
2. Klockgether T, Evert B. Genes involved in hereditary ataxias. Trends Neurosci 1998;21(9):413-8.
3. Sempere AP, Millán JM, Royo C, Medrano V. Ataxia cerebelosa tipo 8. Descripción de una familia. Rev Neurol 2001;33:150-2.
4. Sun AY, Chen YM. Oxidative stress and neurodegenerative disorders. Biomed Sci 1998;5:401-14.
5. Simonian NA, Coyle JT. Oxidative stress in neurodegenerative diseases. Annu Rev Pharmacol Toxicol 1996;36:166-9.
6. Date H, Onodera O, Tanaka H, Iwabuchi K, Igarashi S, Koike R, et al. Early-onset ataxia with ocular motor apraxia and hypoalbuminemia is caused by mutations in a new HIT superfamily gene. Nat Genet 2001;29(2):184-8.
7. Christodoulou K, Deymeer F, Serdaroglu P, Ozdemir C, Poda M, Georgiou DM, et al. Mapping of the second Freidreich's ataxia (FRDA2) locus to chromosome 9p23-p11: evidence for futher locus heterogeneity. Neurogenetics 2001;3(3):127- 32.
8. Tabrizi SJ, Schapira AA. Secondary abnormalities of mitochondrial DNA associated with neurodegeneration. Biochem Soc Symp 1999;66:99-110.
9. Delatychi MB, Williamson R, Forrest SM. Friedreich ataxia: an overview. J Med Genet 2000;37(1):549-62.
10. Tan G, Chen LS, Lonnerdal B, Gellera C, Taroni FA, Cortopassi GA. Frataxin expression rescues mitochondrial dysfuntions in FRDA cells. Hum Mol Genet 2001;10(19):2099-107.
11. Orth M, Schapira AH. Mitochondria and degenerative disorders. Am J Med Genet 2001;106(1):27-36
12. Santos MM, Ohshima K, Pandolfo M. Frataxin deficiency enhances apoptosis in cells differentiating into neuroectoderm. Hum Mol Genet 2001;10(18):1935-44.
13. Lodi R, Hart PE, Rajagopalan B, Taylor DJ, Crilley JG, Bradley JL, et al. Antioxidant treatment improves in vivo cardiac and skeletal muscle bionergetics in patient with Freidreich¢s ataxia. Ann Nerurol 2001;49(5):590-6.
14. Ross BM, Eder K, Moszczynska A, Mamalis N, Lamarche J, Ang L, et al. Abnormal activity of membrane phospholipid synthetic enzymes in the brain of patient with Friedreich's ataxia and spinocerebellar atrophy type-1. Mov Disorder 2000;15(2):294-300.
15. Savisty K, Bar-Shira A, Gilad S, Rotman G, Ziv Y, Vanagaite L , et al. Science 1995;268:1749-53.
16. Humar B, Muller H, Scott RJ. Cell cycle dependent DNA break increase in ataxia telangiectasia lymphoblats after radiation exposure. Mol Pathol 2001;54(5):347- 50.
17. Cardellá L. Bioquímica médica. 1 ed. La Habana: Editorial Ciencias Médicas;1999. p.570.
18. Barlow C, Dennery P, Shigenaga MK, Smith MA, Morow JD, Roberts LJ, et al. Loss of the ataxia-telangiectasia gene product causes oxidative damage in target organs. Proc Natl Acad Sci USA 1999;17:9915-9.
19. Lavin MF, Concannon P, Gatti RA. Eighth International Worshop on Ataxia- Telangiectasia (ATW8). Cancer Res 1999;59(15):3845-9.
20. Aparicio JM, Belanger A, Suarez L, Mayo D, Benitez J, Díaz M et al. Ataxia with isolated vitamin E deficiency: report and review of the literature. J Pedriatr Gastroenterol Nutr 2001;33(2):206-10.
21. Gordon N. Hereditary vitamin-E deficiency. Dev Med Child Neurol 2001;43(2):133-225.
22. Copp RP, Wisniewski T, Hentati F, Larnaout A, Ben Hamida M, Kayden HJ. Localization of alpha-tocoferol transfer protein in the brains of patient with ataxia with vitamin E deficiency and other oxidative stress related neurodegerative disorders. Brain Res 1999;822(1-2):80-7.
23. Gabsi S, Goudier-Khouja N, Belal S, Fki M, Turki I, Hamida MB et al. Effect of vitamin E supplementation in patient with ataxia with vitamin E deficiency. Eur J Neurol 2001; 8(5):477-81.
    

Recibido: 26 de marzo de 2003. Aprobado: 12 de junio de 2003.
Lic. Gretel Riverón Forment. Centro de Investigaciones Biomédicas. Instituto de Ciencias Básicas y Preclínicas "Victoria de Girón". Avenida 146 No. 3102 esquina a 31, Cubanacán, municipio Playa, Ciudad de La Habana, Cuba. CP 11600. Correo electrónico: gretel@giron.sld.cu