ARTIGO ORIGINAL

 

Tumores neuroendócrinos do cólon e reto: experiência do Instituto Nacional do Câncer no Brasil

 

 

Daniel Cesar; Renato Morato Zanatto; Marcus Vinícius Motta Valadão da Silva; Rinaldo Golçalves; Eduardo Linhares Riello de Mello; José Paulo de Jesus

Departamento de Cirurgia Abdômino-Pélvica do Instituto Nacional do Câncer, Rio de Janeiro, RJ, Brasil

Correspondência

 

 

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RESUMO

RACIONAL: Os tumores neuroendócrinos (TNEs) são raros e compreendem apenas 0,49% de todas as neoplasias malignas. A maioria acomete o trato gastrointestinal.
OBJETIVO: Analisar os fatores demográficos, características clinicopatológicas, tratamento empregado, fatores prognósticos e resultados oncológicos relacionados aos TNEs colorretais.
MÉTODOS: No período compreendido entre 1996 e 2010 foram tratados 174 pacientes. Destes, 34 localizavam-se no cólon e reto. Foram analisados fatores demográficos, estadiamento, os procedimentos terapêuticos aplicados e seus resultados. No seguimento todos os pacientes foram acompanhados acima de três anos com exames de imagem, dosagem de 5-HIIA urinário, cromogranina-A sérica e fosfatase ácida prostática.
RESULTADOS: A média de idade no diagnóstico foi de 54,5 anos (22-76), com predominância do sexo feminino (64,7%). Dos 12 com TNEs de cólon, um (8,3%) foi classificado como estádio IA; um (8,3%) em IB; três (25%) em IIIB e sete (58,4%) em IV. Dos 22 pacientes com TNEs de reto, seis (27,3%) foram classificados como estádio IA; quatro (18,2%)  em IB; três (13,6%) em IIIA; um (4,5%) em IIIB e oito (36,4%) em IV. Dos TNEs de reto, nove (41%) foram tratados com ressecção endoscópica, seis (27,2%) com procedimento cirúrgico e seis (27,2%) somente com quimioterapia. Onze pacientes com TNEs de cólon (91,6%), foram tratados cirurgicamente, sendo sete paliativamente, um (8,4%) com ressecção endoscópica e nenhum foi submetido à quimioterapia no primeiro momento. Após seguimento médio de 55 meses, 19 (55%) pacientes estavam vivos. Analisando a sobrevida global obteve-se média de 29 meses no estádio IA, 62 meses no IB, 12 meses no IIIA, 31 meses no IIIB e 39 meses no IV.
CONCLUSÃO: O tratamento dos TNEs de cólon e reto é complexo, pois depende de variáveis que são individuais a cada paciente. Com adequado manuseio, o prognóstico pode ser favorável e a sobrevida longa, mas ela está relacionada ao grau de diferenciação tumoral, tamanho, localização do tumor, estadiamento no momento do diagnóstico, eficácia da terapêutica adotada e à aderência do paciente ao seguimento após o tratamento.

DESCRITORES -  Tumores neuroendócrinos. Cólon. Reto. Prognóstico. Tratamento.

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INTRODUÇÃO

Os tumores neuroendócrinos são derivados das células de Kulchitsky ou cromafins que revestem o epitélio do trato respiratório e digestivo. São neoplasias raras⁵ e compreendem apenas 0,49% de todos tumores malignos¹². Tradicionalmente o termo "carcinóide" era empregado para designar os tumores epiteliais do intestino que apresentavam estrutura relativamente similar e comportamento menos agressivo que os carcinomas¹⁴. Devido à heterogeneidade morfológica e biológica desta neoplasia, a Organização Mundial de Saúde (OMS) em 2000 adotou uma nova classificação passando a denominar essa neoplasia de Tumores Neuroendócrinos e Carcinomas Neuroendócrinos¹⁹. A distinção era feita entre tumores neuroendócrinos bem diferenciados que mostravam: 1) comportamento benigno ou potencial maligno incerto (classificação OMS 1a); 2) comportamento benigno com baixo grau de malignidade (classificação OMS 1b); 3) carcinomas neuroendócrinos bem diferenciados com baixo potencial maligno (classificação OMS 2); 4) carcinomas neuroendócrinos pouco diferenciados com alto potencial maligno (classificação OMS 3)⁹.

Apesar dos avanços consideráveis feitos nas últimas décadas em relação à origem celular, marcadores de proliferação celular, diagnóstico e tratamento dos TNEs do cólon e reto, alguns aspectos permanecem em aberto.

O objetivo do estudo foi analisar os fatores demográficos, características clinicopatológicas, tratamento empregado, fatores prognósticos e resultados oncológicos relacionados aos TNEs colorretais.

 

MÉTODOS

No período compreendido entre 1996 e 2010 foram tratados no Instituto Nacional do Câncer - INCA, Rio de Janeiro, RJ, Brasil, 174 pacientes com diagnóstico de tumor neuroendócrino do trato gastrointestinal. Destes, 34 localizavam-se no cólon e reto.

Para analisar os fatores demográficos foram observadas separadamente para os tumores do cólon e do reto a média de idade no diagnóstico e o gênero. Para o estadiamento utilizou-se a proposta da ENETS (European Neuroendocrine Tumor Society) de 2006¹⁵. Quanto ao tratamento realizado foi estudado o emprego de procedimentos cirúrgicos endoscópicos, laparoscópicos, convencionais e o uso de terapia adjuvante.

No seguimento pós-tratamento, todos os pacientes foram acompanhados com consultas médicas aos três, seis, nove e 12 meses no primeiro ano, semestralmente durante os primeiros três anos e anualmente nos anos seguintes. Foram utilizados neste processo: USG ou TC abdome, radiografia de tórax, dosagem de 5-HIIA urinário, cromogranina-A sérica e fosfatase ácida prostática em todas as consultas.

Para prognóstico a recorrência foi definida como surgimento de doença regional ou à distância após três meses do tratamento inicial.

 

RESULTADOS

A média de idade no diagnóstico foi de 54,5 anos (22-76), com predominância do sexo feminino (64,7%). Dos pacientes analisados, 12 (35,3%) apresentaram TNEs de cólon e 22 (64,7%) de reto. Quando analisada separadamente, a média de idade para TNEs de reto foi de 50 anos (22-74) com predomínio do sexo feminino (72,7%), enquanto que para os do cólon foi de 59 anos (46-76) com distribuição idêntica entre os gêneros.

Os 34 pacientes foram estadiados pelo sistema proposto pela ENETS¹⁵. Dos 12 com TNEs de cólon, um (8,3%) foi classificado como estádio IA; um (8,3%) em IB; três (25%) em IIIB e sete (58,4%) em IV. Dos 22 pacientes com TNEs de reto, seis (27,3%) foram classificados como estádio IA; quatro (18,2%) em IB; três (13,6%) em IIIA; um (4,5%) em IIIB e oito (36,4%) em IV.

Quando analisada a abordagem terapêutica dos TNEs de reto, nove (41%) foram tratados com ressecção endoscópica, seis (27,2%) com procedimento cirúrgico e seis (27,2%) somente com quimioterapia por apresentarem doença à distância ou localmente avançada no momento do diagnóstico. Onze pacientes com TNEs de cólon (91,6%), foram tratados cirurgicamente, sendo sete paliativamente uma vez que já se encontravam com doença avançada (estádio IV), um (8,4%) com ressecção endoscópica e nenhum foi submetido à quimioterapia no primeiro momento.

Após seguimento médio de 55 meses (2-178 meses), 19 (55%) pacientes com TNEs colorretais estavam vivos. Analisando a sobrevida global com relação ao estádio clínico, obteve-se sobrevida global média de 29 meses no estádio IA, 62 meses no IB, 12 meses no IIIA, 31 meses no IIIB e 39 meses no IV.

 

DISCUSSÃO

Em 2003, Modlin et al.¹² analisaram 13.715 casos de TNEs coletados entre 1973 e 1999 onde a maior incidência de TNEs ocorreu no trato gastrointestinal (67.5%), seguido pelos broncopulmonares (25.3%). Quando analisados somente os TNEs do trato gastrointestinal, a maior parte ocorreu no intestino delgado (41.8%), seguido por reto (27,4%) e estômago (8,7%). Aqui neste estudo foi encontrada a incidência de 19,5% de tumores de cólon e reto, portanto diferente dos porcentuais referidos por aqueles autores.

Média de idade relativamente mais baixa dos TNEs em relação aos adenocarcinomas já havia sido comprovada anteriormente por Godwin⁵, em 1975. O mesmo foi observado em pacientes desta série.

Os TNEs apresentam características morfológicas e padrão de coloração próprio. Suas células possuem citoplasma granular levemente rosado e núcleo arredondado, com poucas mitoses¹⁸. Foram batizadas de enterocromafins, porque são coradas por cromato de potássio. Absorvem e reduzem a prata, sendo também chamadas de argentafins. Algumas delas absorvem a prata, mas não são capazes de reduzi-la, recebendo a designação de argirofílicas².

Células argentafins e argirofílicas têm a habilidade de absorver e descarboxilar aminas precursoras. Tanto células da crista neural como os TNEs são capazes de sintetizar aminas muito similares e a habilidade dos TNEs em sintetizar 5-hidroxitriptofano (5-HTP) a partir do triptofano dos alimentos é patognomônico dessas neoplasias. O sub-produto do metabolismo do 5-HTP é o ácido 5-hidroxiindolacético (5-HIAA), um marcador usado na investigação clínica dos TNEs.

Inúmeras pesquisas vêm sendo feitas nos marcadores de proliferação celular, Ki-67, índice mitótico e proteína de supressão tumoral (p53) como preditores de comportamento maligno nos TNEs. A imunoistoquímica básica na avaliação e classificação histológica inclui Ki-67, cromogranina e sinaptofisina. Destes, a cromogranina foi utilizada neste estudo e mostrou-se adequada como sinalisadora de prognóstico.

Não há dúvida que os marcadores bioquímicos principais utilizados clinicamente nos TNEs são 5-HIIA urinário e a cromogranina-A sérica. O grau de elevação do 5-HIIA urinário é correlacionado com a severidade da síndrome carcinóide. Mas, nos TNEs colorretais o exame é geralmente negativo⁴. A cromogranina-A sérica, embora não seja um marcador específico, é muito útil no seguimento, na avaliação de resposta e progressão de doença²⁰. Concentrações séricas elevadas são encontradas em pacientes com doença avançada⁷, sendo, portanto, considerado marcador de prognóstico. Em TNEs do reto, o polipeptídeo pancreático, o enteroglucagon e β-hCG podem ser ferramentas úteis no seguimento dessa neoplasia¹³. A fosfatase ácida prostática está presente em 80-100% dos TNEs retais³; assim, esse marcador deve ser sempre solicitado uma vez feito o diagnóstico para fins de avaliação da resposta ao tratamento e seguimento pós-cirúrgico.

A apresentação clínica varia em função do tamanho, do sítio primário e do tipo de substância produzida pelo tumor. Existe associação entre doenças inflamatórias intestinais e TNEs colorretais⁶. Mas, na maioria das vezes, não estão associados a esta condição e geralmente são achados incidentalmente em exames endoscópicos, pois frequentemente são pequenos e assintomáticos. Quando se tornam maiores podem apresentar sangramento, obstrução intestinal e tenesmo. Embora variando em frequência, estes dados clínicos foram encontrados nos pacientes aqui tratados.

A síndrome carcinóide manifesta-se em aproximadamente 10% dos pacientes; ocorre quando os metabólitos do 5-HTP, neurohormônios e prostaglandinas liberados pelo tumor ganham a circulação sistêmica sem passar pelo metabolismo hepático. Ela ocorre na vigência de doença metastática hepática, doença retroperitoneal extensa ou quando o sítio primário é extra-intestinal (brônquio, ovários, testículos). É caracterizada por flush, diarréia, broncoespasmo, lesão de valvas cárdicas e pelagra1. Raramente TNEs de reto apresentam-se com síndrome carcinóide e, quando ocorre, os sintomas são semelhantes à síndrome carcinóide dos tumores de íleo devido a semelhança dos produtos secretados pelos dois tumores. Metástases à distância podem estar presentes no momento do diagnóstico (1,7% - 8,1%), mas na maioria dos casos a doença encontra-se localizada (75% - 85%)¹².

Grande parte dos TNEs colorretais são diagnosticados por exame endoscópico. A ultrassonografia transrretal é método de imagem bastante útil no estadiamento para tumores retais. Pode estudar o tamanho do tumor, profundidade da invasão e linfonodopatias com boa acurácia¹¹. Inclusive, propõe o tipo de tratamento baseado nos achados. Tumores pequenos (<10 mm), limitados à mucosa e sem doença nodal podem ser tratados por ressecção endoscópica ou excisão local com segurança¹⁴.

A tomografia computadorizada e ressonância magnética são mais sensíveis e específicas que a ultrassonografia para diagnóstico e seguimento em paciente com TNEs colorretais⁸. A cintilografia com octreotídeo (Octreoscan) é útil no diagnóstico de doença metastáticas não visualizadas nos exames anteriores ou para investigação de doença hepática onde o TNE primário é desconhecido.

Em novembro de 2006, o consenso da ENETS (European Neuroendocrine Tumor Society) aprovou a classificação TNM para o estadiamento dos TNEs do cólon e reto¹⁵. Esta deve ser a classificação a ser utilizada no manuseio desses pacientes para orientar a forma de tratamento e o prognóstico, a qual está relacionada ao grau de diferenciação tumoral, tamanho, localização do tumor, estadiamento no momento do diagnóstico, eficácia da terapêutica adotada e ao seguimento após tratamento.

O tratamento cirúrgico é o único capaz de curar TNEs de cólon e reto¹⁰. As opções cirúrgicas estão divididas em duas modalidades: operação convencional (colectomia, ressecção anterior do reto ou amputação abdominoperineal) e ressecção local (ressecção endoscópica, excisão local transanal ou TEM - Transanal Endoscopic Microsurgery). Em tumores menores que 10 mm a ressecção local é opção terapêutica aceitável, desde que o estudo com imagem não mostre linfoadenopatia, as margens obtidas sejam livres e grau de diferenciação não revele carcinoma neuroendócrino pouco diferenciado e/ou grau 3¹⁷. Em tumores maiores que 20 mm, com invasão da muscular própria ou suspeita de doença linfonodal a operação convencional está indicada¹⁶. Os tumores entre 10-20 mm são alvos de controvérsia. Nestes casos é fundamental diferenciar-se o tratamento entre os TNEs de colon e reto. Em TNEs do cólon está indicada ressecção cirúrgica do segmento acometido, bem como de toda a cadeia linfonodal regional, quer por laparoscopia quer por laparotomia. Em TNEs do reto com invasão da camada muscular e angiolinfática ou que apresentem sintomas e que, por conseguinte, possuem pior prognóstico, procedimento cirúrgico aberto é melhor indicado. Os autores deste estudo sugerem que tumores maiores que 20 mm e com invasão linfovascular possuem maior risco de metástases, tanto linfonodal quanto à distância.

Na tentativa de preservação anal, diâmetro de 15 mm pode ser usado como ponto de corte para decisão entre excisão local ou amputação abdominoperineal, quando o tumor não apresentar invasão linfática ou vascular em biopsia prévia. Assim, o tratamento dos TNEs de reto maiores que 10 mm deve ser abordado individualmente, considerando-se idade, co-morbidade e desejo do paciente.

Nas Figuras 1 e 2 os autores sugerem algoritmos para o manuseio dos TNEs afim de melhor entender-se da abordagem terapêutica desses tumores.

 

 

 

 

CONCLUSÕES

O tratamento dos TNEs de cólon e reto é complexo, pois depende de variáveis que são individuais a cada paciente. Com adequado manuseio o prognóstico pode ser favorável e a sobrevida longa, mas ela está relacionada ao grau de diferenciação tumoral, tamanho, localização do tumor, estadiamento no momento do diagnóstico, eficácia da terapêutica adotada e à aderência do paciente ao seguimento após o tratamento.

 

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Correspondência:
Daniel Cesar,
e-mail: danielcesar@live.com

Recebido para publicação: 20/09/2012
Aceito para publicação: 14/01/2013
Fonte de financiamento: não há
Conflito de interesses: não há