Rev Chil Enf Respir 2002; 18: 162-165

 

Eficacia del tratamiento broncodilatador en
la Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica avanzada

MANUEL BARROS M.*

EFFICACY OF BRONCHODILATOR TREATMENT IN SEVERE
CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE

Los medicamentos broncodilatadores son el eje del tratamiento sintomático de la Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC) [evidencia tipo A]. La terapia inhalatoria es preferible debido a la mejor relación dosis respuesta, con una menor incidencia de efectos adversos [evidencia tipo A]. Los fármacos broncodilatadores pueden ser administrados según demanda o en forma regular, ya sea para prevenir o reducir los síntomas¹.

Los broncodilatadores principales son los agonistas b₂ adrenérgicos, los anticolinérgicos, y las metilxantinas. La elección depende de la disponibilidad y la respuesta individual en términos de alivio sintomático y efectos colaterales de los medicamentos¹.

La revisión de las publicaciones desde el punto de vista de la evidencia revela que la mayoría de los estudios realizados tienen problemas metodológicos que no permiten generalizar los hallazgos a la población de pacientes con EPOC. Los problemas principales son que muchos analizan el efecto de una sola dosis y la generalidad de ellos es patrocinada por la industria farmacéutica. Muchos estudios no presentan una separación explícita de pacientes asmáticos persistentes. Por otra parte, existe una gran variedad de formas de medición de cada resultado que hace difícil la comparación de series clínicas.

Para realizar este análisis se seleccionaron estudios doble ciego, aleatorios, con una definición aceptada de COPD², que excluyeran de una manera explícita y convincente a pacientes asmáticos y que tuvieran una duración mayor de 3 semanas. No se incluyen combinaciones de medicamentos.

Los principales broncodilatadores disponibles en Chile, que cuentan con estudios de eficacia en EPOC son de tres tipos (Tabla 1). La comparación de la eficacia de estos fármacos se ha realizado con diversos índices. Existe evidencia tipo A de que el cambio en la función pulmonar medida por el VEF₁, no se correlaciona con la mejoría sintomática. Por ello se han añadido otras mediciones funcionales y sintomáticas que permitan objetivar la eficacia. Es importante que las mediciones comparativas incluyan placebo, medidas objetivas de cambio en la disnea y un análisis sobre qué magnitud de cambio es perceptible por el paciente (o dicho de otra manera, útil para el paciente).

La revisión de la literatura médica, permite señalar que los broncodilatadores producen cambios favorables (grado de evidencia A) en diferentes índices (Tabla 2). Además, se han utilizado otros índices para realizar comparaciones, pero el grado de evidencia de cambio en ellos es solamente de tipo B. Entre éstos destaca la reducción de las exacerbaciones, mejoría de hipoxemia nocturna, mejoría de calidad de sueño, mejoría de algunas alteraciones hemodinámicas, y estudios de costo/eficacia.
Los diferentes broncodilatadores presentan un distinto grado de evidencia para cada una de las acciones mencionadas.

Agonistas b₂ adrenérgicos de acción corta
La gran mayoría de los estudios clínicos evaluables corresponden a la eficacia del salbutamol. Unos pocos han evaluado el efecto de la terbutalina.

El salbutamol ha demostrado ser capaz de mejorar el VEF₁, usualmente en dosis mayores a 0,2 mg por inhalación [evidencia tipo A]. La terbutalina tiene un efecto similar, pero por haber menos estudios publicados el grado de evidencia es de tipo B. También existe evidencia de efecto de salbutamol en la mejoría de la disnea causada por ejercicio progresivo [evidencia tipo A] o caminata (tipo B). Taube y cols³ demostraron que los cambios provocados por salbutamol (400 µg por inhalación) en la función pulmonar incluyen mejoría de VEF₁, y un cambio en la capacidad inspiratoria de mayor magnitud. O'Donnell y cols⁴ confirmaron que el salbutamol reduce la hiperinsuflación en pacientes con EPOC. Este efecto es de mayor magnitud en los pacientes que presentan obstrucción de mayor severidad. Los cambios incluyen mejoría de CVF y CV lenta, disminución de CPT, y especialmente de la CRF. La capacidad inspiratoria mejora significativamente, y el cambio refleja el ocurrido en la CRF. Un meta-análisis⁵ recientemente publicado confirmó que estos fármacos mejoran la disnea cuando son usados de manera regular, aunque no aumentan la capacidad de ejercicio (Tabla 3).

Agonistas b₂ adrenérgicos de acción larga
Existen estudios que demuestran eficacia de este tipo de fármacos en diferentes índices. Un meta-análisis realizado por Appleton y cols⁶ encontró solamente cuatro estudios que cumplían criterios para ser evaluados; todos compararon salmeterol versus placebo. Ulrik y cols⁷ demostraron que el salmeterol produce una leve mejoría del VEF₁ en pacientes que no tienen reversibilidad con salbutamol (400 µg) y una mejoría de la disnea, con menor uso de broncodilatadores de rescate. Jones y cols⁸ establecieron que el salmeterol mejora significativamente la calidad de vida en pacientes con EPOC. Esto fue confirmado posteriormente por Mahler⁹, quien además encontró que había una disminución de exacerbaciones en el grupo de pacientes que recibió salmeterol. Los autores del meta-análisis concluyeron que salmeterol produce cambios pequeños en la función pulmonar, pero una mejoría significativa en la intensidad de la disnea y en la calidad de vida. Otros autores han estudiado el efecto de salmeterol en la capacidad de ejercicio, medida como caminata en 6 minutos, sin encontrar cambios (Tabla 4).

Anticolinérgicos
Entre los broncodilatadores anticolinérgicos, actualmente en Chile sólo se encuentra disponible el ipratropio. Este fármaco ha demostrado eficacia [evidencia tipo A]. en producir cambios espirométricos, sin aparición de taquifilaxis luego de uso continuado por varios años¹⁰. Además produce un aumento de la capacidad inspiratoria y mejoría de la disnea que presentan los pacientes, tanto basal como luego de realizar ejercicio [evidencia tipo A]¹¹. O'Donnell¹² estudió los cambios en la función pulmonar luego de la administración de ipratropio, en comparación con placebo. Demostró que la capacidad inspiratoria aumenta en mayor magnitud que el VEF₁ o la CVF, y se correlacionó con el aumento de la capacidad de ejercicio observada en los pacientes.

No se ha demostrado que los anticolinérgicos tengan un impacto en la calidad de vida, ni en prevenir exacerbaciones.

Metilxantinas
Entre las metilxantinas, han sido evaluadas tanto la aminofilina como la teofilina de acción prolongada. Con ambas se ha demostrado mejoría de VEF₁ y CVF, en pacientes sin reversibilidad con agonistas b₂ adrenérgicos. Murciano¹³ demostró en un grupo de pacientes con EPOC que la teofilina provoca cambios pequeños de función pulmonar, pero cambios de mayor significación clínica en mejoría de la disnea. Esta mejoría se atribuyó a un aumento de la eficacia de la musculatura respiratoria, pero lamentablemente estos resultados no pudieron ser reproducidos por otros autores.

La mayoría de los estudios posteriores no ha demostrado que el uso de metilxantinas mejore la capacidad de ejercicio de los pacientes.

Eficacia de fármacos broncodilatadores en la exacerbación de COPD
Durante los episodios de exacerbación suelen utilizarse los fármacos broncodilatadores ya mencionados en dosis mayores por vía inhalatoria y parenteral (metilxantinas).

El aumento en la dosis de agonistas b₂ adrenérgicos o ipratropio podría aportar beneficios subjetivos¹ [evidencia tipo B]. Brown y cols publicaron un meta-análisis¹⁴ en que analizaron investigaciones que compararon el uso por vía inhalatoria de agonistas b₂ adrenérgicos versus ipratropio. Encontraron sólo tres estudios que permitían comparación, con un total de 103 pacientes. Entre los fármacos b₂ adrenérgicos comparados estaban fenoterol y metaproterenol, y no los más frecuentemente utilizados en la actualidad, salbutamol y terbutalina. Existe evidencia en estas investigaciones de que ambas terapias producen aumento de VEF₁, sin diferencia entre ellas. Ninguno de los estudios fue diseñado para evaluar efecto combinado o aditivo.

En relación con el uso de metilxantinas para el manejo de la exacerbación, un meta-análisis reciente¹⁵ pesquisó sólo cuatro estudios clínicos aleatorios, con mediciones de función pulmonar al ingreso, que cumplieron con los criterios de selección. En total fueron 172 pacientes, y los resultados demostraron que no hubo mejoría del VEF₁, ni disminuyeron las hospitalizaciones. Por otra parte, aunque la mejoría de los síntomas fue similar a placebo, se presentaron con mayor frecuencia efectos colaterales gastrointestinales. Los investigadores concluyeron que no existe evidencia que el uso rutinario de metilxantinas en exacerbaciones de COPD tenga utilidad para el paciente.

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* Escuela de Medicina, Universidad de Valparaíso y Servicio de Medicina Interna, Hospital Carlos Van Buren, Valparaíso.