Rev Méd Chile 2002; 130: 977-984

Síndrome de Turner: Crecimiento y descripción
clínica en 83 niñas chilenas

Rossana Román¹, María Eliana Vallejos¹, Mónica Muñoz²,
Ruth Schneider¹, Ronald Youlton³, Cecilia Henriquez¹ y
Fernando Cassorla¹

Spontaneous growth of 83 Chilean
girls with Turner's syndrome

Background: Short stature is the main feature of patients with Turner's syndrome. There is limited information regarding the spontaneous growth of these patients in Chile. Aim: To develop a specific growth chart for Chilean patients with Turner's syndrome. Material and methods: We retrospectively analyzed 668 height measurements from 85 Chilean girls, born after 1968, with 45XO karyotype (minimum 15%), and without an Y chromosome fragment. Patients with hormonal therapy, such as growth hormone or estrogen, except thyroid hormone replacement, were excluded. Results: The karyotypes were 60% 45XO, 25% 45XO, 46XX, and 15% other complex mosaics. The birth length was 46.8 ± 2.1 cm. The final height of our patients was 138,20 ± 7,0 cm. Conclusions: The final height achieved by our patients, is similar to Argentinian and Japanese patients, but is below the mean stature reported for Scandinavian and Northamerican patients who achieve a mean adult height of approximately 147 and 142 cm respectively. The birth length is also lower than that reported in those studies (Rev Méd Chile 2002; 130: 977-84).

(Key Words: Genetics, medical; Growth and development; Turner syndrome.

Recibido el 28 de noviembre, 2001. Aceptado en versión corregida el 8 de julio, 2002.

1 Instituto de Investigaciones Materno-Infantil, Facultad de Medicina, Campus Centro, Universidad de Chile.

2 Hospital Calvo Mackenna.

3 Clínica Las Condes.

El síndrome de Turner o disgenesia gonadal fue descrito en 1938¹, se produce por una alteración cromosómica en que se pierde un cromosoma Y o X, o parte de él y afecta al fenotipo femenino, con una incidencia entre 1/1500 y 1/5000^2-6 recién nacidas vivas. Esta es la alteración de los cromosomas sexuales más frecuente en el fenotipo femenino y se estima que afecta a 3% de los embriones femeninos, que en su mayoría se resuelven como abortos espontáneos, llegando a término sólo 1 de cada 1.000 embriones afectados⁷. En un estudio prospectivo danés, se estudió el cariograma de todas las recién nacidas vivas durante un período de 13 años, encontrando una incidencia de aneuploidia XO de 1:1893⁶. Entre los abortos espontáneos clínicamente detectables, la aneuploidia XO se encuentra en 15% de ellos.

La talla baja es el signo más constante, afectando entre 90 y 100% de las pacientes^8-9 y podría estar relacionada con la pérdida de un gen homeobox denominado con la sigla en inglés SHOX (gen que contiene el homeobox de talla baja en el cromosoma X)¹⁰. Habitualmente la talla baja es el primer motivo de consulta y es una de las principales inquietudes de las pacientes y sus padres. El seguimiento de la progresión de la talla de estas pacientes debe hacerse con tablas de crecimiento específicas para este desorden; en Chile, a diferencia de otros países, no existe una tabla de crecimiento local de referencia para niñas con síndrome de Turner. Este instrumento nos parece esencial para una correcta evaluación del crecimiento y desarrollo de nuestras pacientes. Existe una publicación chilena que detalla algunas características clínicas de niñas con síndrome de Turner¹¹, pero que no proporciona datos que permitan establecer un patrón de crecimiento espontáneo en pacientes chilenas. En Chile la población está principalmente compuesta por una mezcla amerindia y europea, originada principalmente (95%) de la mezcla de varones españoles y mujeres aborígenes^12,13; la estatura tiene relación con la dotación genética de los individuos¹⁴, por lo tanto es esperable que el patrón de crecimiento de las pacientes chilenas difiera de los estándares de otros países.

Se han propuesto varias alternativas terapéuticas para mejorar talla final con resultados variables, incluyendo el uso de hormona de crecimiento^15,16. Este tratamiento es prolongado, inyectable, de administración diaria y de un alto costo.

Para valorar en forma objetiva el crecimiento espontáneo de pacientes con síndrome de Turner es necesario utilizar mediciones de pacientes que no hayan recibido intervenciones terapéuticas que pudieran afectar su crecimiento. Como el hipogonadismo es parte de su enfermedad, la mayoría de las niñas recibe tratamiento de sustitución estrogénica para inducir su desarrollo puberal. Se ha demostrado que los resultados sobre la maduración esquelética y sobre la talla final difieren según la dosis, la edad y la velocidad de feminización de las pacientes^16,17. Por este motivo hemos obtenido datos de pacientes que no recibieron tratamiento estrogénico u otras hormonas, excepto hormona tiroidea para establecer un patrón de crecimiento en pacientes chilenas con este síndrome. Además describimos la frecuencia de presentación de estigmas físicos y malformaciones asociadas en nuestras pacientes.

MATERIAL Y MÉTODO

Se realizó un estudio retrospectivo obteniendo información de fichas clínicas de pacientes con síndrome de Turner que se controlaron regularmente en el servicio de endocrinología infantil de 2 hospitales públicos y de una clínica privada de Santiago de Chile. Se incluyeron pacientes nacidas desde 1968 en adelante, con cariograma de leucocitos sanguíneos con un mínimo de 15% de células XO y sin fragmento de cromosoma Y. La presencia del cromosoma Y se estudió con cariograma con bandeo de alta resolución; en 6 pacientes se estudió la presencia del gen SRY por PCR, entre ellas están incluidas las 3 pacientes con un fragmento cromosómico en el cariograma. Además en esas 3 pacientes se realizó FISH para la zona centromérica del cromosoma Y.

Se excluyeron pacientes con mosaicos XO/XXX, pacientes que hubieran recibido algún tratamiento hormonal excepto hormona tiroidea y pacientes con hipotiroidismo sin tratamiento.

En la recolección de datos se consignó el lugar de residencia, el apellido paterno y materno de cada niña. Con el objeto de aproximarnos al origen étnico de nuestras pacientes, los apellidos fueron catalogados como chileno-español, anglosajón, europeo-latino, judío, árabe y otros.

Las mediciones de estatura se incluyeron en el año más cercano a la edad cronológica, por lo tanto la talla consignada para cada año de edad puede tener una diferencia entre -0,49 y +0,5 años. Se confeccionó una tabla especificando la talla para la edad con datos de 85 pacientes que no recibieron tratamiento hormonal con estrógenos, andrógenos u hormona de crecimiento. Se incluyeron algunas pacientes con reemplazo tiroideo con perfil tiroideo normal bajo tratamiento (n=19).

Se consideró como talla final, la estatura que alcanzaron las pacientes a una edad cronológica sobre 16 años y/o con una maduración esquelética igual o superior a 14 años. Con los datos recolectados se confeccionó una tabla con la estatura para cada edad cronológica, desde el nacimiento hasta los 16 años de edad, incluyendo en el grupo de pacientes de 16 años la última estatura registrada de todas las pacientes con 16 o más años de edad.

Además se comparó la estatura cercana a la final de pacientes portadoras del síndrome de Turner que recibieron y que no recibieron tratamiento estrogénico por prueba t de Student.

RESULTADOS

60% de las pacientes tuvo cariogramas con 100% de células XO. La Tabla 1 muestra la distribución de las anomalías cromosómicas de las 83 pacientes. 95% de las pacientes tenía una estatura inferior al percentil 3 de las curvas normales NCHS y 100% tenía una estatura inferior a su potencial genético, siendo la talla baja el signo clínico más frecuente y de origen prenatal con una talla al nacer de 46,8 ± 2,1 cm. 10% de las pacientes (n=8) tuvieron algún grado de feminización espontánea con pubertad completa o parcial (todas ellas eran portadoras de mosaicos XO/XX con 15 a 75% de células XO en sangre periférica). 22% de las pacientes necesitaron educación diferencial por trastornos del desarrollo psicomotor y aprendizaje.

La Tabla 2 muestra las diversas patologías asociadas que presentaron las pacientes y su frecuencia relativa en el grupo estudiado; las más frecuentes fueron cardiopatía congénita y malformaciones del tracto urinario, seguidas por trastornos auditivos y tiroiditis autoinmune.

Se obtuvo un total de 668 mediciones de talla, a distintas edades, en niñas sin tratamiento estrogénico como se muestra en la Tabla 3. La talla cercana a la final en 16 niñas sin intervención hormonal alcanzó en promedio 138,2 ± 7,0 cm y la talla cercana a la final en 36 niñas que recibieron estrógenos para inducir su pubertad fue 139,9 ± 6.8 cm. No hubo diferencia significativa entre la talla final con y sin sustitución estrogénica. Las pacientes que recibieron estrógenos iniciaron su tratamiento a un promedio de edad de 14 años 5 meses ± 3 años. Los signos clínicos descritos con mayor frecuencia, como se ve en la Tabla 4 fueron talla baja, aréolas separadas, tórax ancho, cúbito valgo y acortamiento del 4º y 5º metacarpiano. Al separar a las niñas con talla cercana a la final según su cariotipo, 56% (n=9) tenía dotación 45 X0 con una talla de 138,1 cm, las restantes 7 pacientes tenían diversos mosaicos y una talla cercana a la final de 138,4 cm, sin diferencias entre los grupos.

Caracterización del origen geográfico y sociogenético del grupo estudiado: en la Tabla 5 se muestra la distribución del origen étnico de los apellidos; 82% de las pacientes tiene ambos apellidos de origen chileno-hispano, y 87% de las niñas tiene al menos un apellido de origen chileno-hispano; otros orígenes étnicos tuvieron una baja representación en este grupo. 50% (n=41) de las niñas residían en Santiago al momento del diagnóstico, las restantes (n=42) se controlaban en Santiago pero residían en distintos puntos del país como Copiapó, Antofagasta, Ovalle, Quillota, Osorno, Chillán, Arica, Santa Cruz, Rancagua, Los Andes, Parral, Valdivia, Talca, San Vicente de Tagua Tagua, Puerto Montt, Bulnes y Constitución. 24% (n=20) de las pacientes se controlaba en la clínica privada (Clínica Las Condes) y el resto en el sistema estatal de salud.

DISCUSIÓN

El mejor método para estudiar el perfil de crecimiento de una población determinada es el seguimiento prospectivo de un grupo representativo. En el síndrome de Turner esto no es muy factible, ya que pocas niñas son diagnosticadas al nacer o durante los primeros años de vida. Por otra parte, las pacientes con pubertades espontáneas que se diagnostican en el contexto de un estudio por infertilidad habitualmente son más altas y no son representativas del síndrome de Turner clásico. Estos hechos hacen inevitable el uso de datos retrospectivos y es necesario incluir distintos centros para tener una casuística aceptable.

Tampoco es fácil establecer un patrón de crecimiento representativo de las pacientes con síndrome de Turner sin intervención hormonal. En la actualidad todas las pacientes reciben sustitución estrogénica para inducir pubertad; en países desarrollados reciben además hormona de crecimiento y en Chile, las familias que lo pueden costear también someten a sus hijas al tratamiento con hormona de crecimiento. Para establecer la estatura final en pacientes sin intervención hormonal debimos analizar pacientes que se controlaron hace una o dos décadas, con el consiguiente sesgo por provenir de una generación mayor que las niñas que controlamos en el presente. También se debe considerar que la mayoría de las pacientes con diagnóstico de síndrome de Turner en Chile¹¹ y en el resto del mundo han consultado por talla baja. Por lo tanto, es posible que todas las tablas existentes sobrestimen este signo clínico, ya que no se incluyen pacientes con tallas normales que pudieran ser portadoras de mosaicos XO con menos compromiso estatural y que pueden pasar inadvertidas o diagnosticarse tardíamente por falla ovárica prematura, infertilidad u otra patología asociada. Estas pacientes, en general, escapan al estudio de auxología que habitualmente es realizado por los pediatras. En la literatura no se describe una relación entre estatura final y el porcentaje de células XO en el cariograma. Más importante parece ser la estatura de los padres en el crecimiento de niñas con síndrome de Turner. En la población general chilena existen diferencias importantes en la talla final de individuos de distintos estratos socioeconómicos, que estarían influidos principalmente por el origen étnico de la población^14,18,19; es posible que estas diferencias también existan entre las niñas con síndrome de Turner pero en este trabajo no tuvimos un universo suficiente para hacer estas comparaciones.

En este trabajo incluimos pacientes con al menos 15% de células XO y excluimos pacientes con algún fragmento del cromosoma Y en el cariograma, ya que este cromosoma contiene genes determinantes de estatura. Por ser un trabajo retrospectivo, se puede cuestionar la exactitud de las mediciones realizadas por distintos examinadores y en distintos hospitales. Sin embargo, todas las pacientes fueron seguidas en unidades de endocrinología infantil, donde se fomenta la exactitud en la antropometría y los datos de otros países se han obtenido con la misma metodología.

En relación a patologías asociadas, distintas series informan datos algo disímiles. Se ha comunicado una prevalencia de hipotiroidismo desde 0,5% en un estudio danés²⁰ a estudios norteamericanos que refieren 30% en adultas²¹; en nuestra serie encontramos una prevalencia de 16%, posiblemente debido a que nuestras pacientes son menores y no han tenido suficiente tiempo para desarrollar esta patología. Así mismo, en mujeres adultas con síndrome de Turner se describe una alta prevalencia de hipertensión, diabetes y aneurismas²¹ que no observamos en nuestro estudio. En nuestro grupo, observamos anomalías cardiovasculares en 25% de las pacientes, tales como coartación aórtica, aorta bicúspide y estenosis aórtica, mientras otras series señalan hasta 50% de prevalencia²². 10% de nuestras pacientes tuvo algún grado de feminización espontánea, mientras otros trabajos lo describen hasta 16% de pacientes con síndrome de Turner y actividad ovárica espontánea²³. En esas series se incluyen pacientes con diagnósticos tardíos realizados en el contexto del estudio de una amenorrea secundaria y son por lo tanto pacientes con alteraciones más sutiles que las que se incluyen en nuestro estudio.

Las pacientes chilenas alcanzaron una talla final de 138,2 cm, similar a la de pacientes argentinas (137,9)²⁴ y japonesas (139,1)²⁵; en otros países las pacientes alcanzan estaturas finales superiores, que llegan hasta 147 cm en países escandinavos. En la Tabla 6 se describen las estaturas finales de niñas con síndrome de Turner en distintos estudios, pero cabe mencionar que en todos los estudios se cuenta con un número limitado de niñas que han alcanzado su estatura final sin haber recibido tratamientos para fomentar su crecimiento. En los distintos países las pacientes alcanzan una talla promedio que fluctúa entre 137 y 147 cm. Estas variaciones pueden explicarse por las variaciones en la talla normal de la mujer en cada país, ya que existe una fuerte correlación entre la talla promedio del país y la de sus compatriotas con síndrome de Turner²⁶, siendo las pacientes aproximadamente 20 cm más bajas que sus homólogas sanas. En nuestra serie el promedio de estatura final de nuestras pacientes fue 18 cm inferior a la población de estrato socio-económico medio y medio-bajo de nuestro país (que es el tipo de población que tiene más representación en esta serie)^18,19.

La estatura de nuestras pacientes al nacer, 46,8 cm, también es inferior a las publicadas en otros países que fluctúa entre 49,5 y 48,3 cm^27-29.

Este trabajo no permite sacar conclusiones acerca del efecto de los estrógenos sobre talla final, ya que las pacientes utilizaron diferentes esquemas de sustitución que se iniciaron a edades muy variables. El grupo de niñas que recibió sustitución estrogénica, alcanzó una estatura 1,7 cm superior al que no tuvo sustitución; estos resultados no tuvieron diferencia estadística.

La tendencia actual es retardar el inicio de la feminización hasta alrededor de los 14 años, para retardar la maduración esquelética y fomentar un período de crecimiento más prolongado.

Debido a que se consideró como talla cercana a la final la estatura consignada sobre la edad cronológica de 16 años, es posible que algunas de estas pacientes sigan creciendo, por lo que su talla final podría ser superior.

Al igual que otros autores^30-34, no encontramos diferencias significativas entre la estatura cercana a la final de pacientes con línea celular 100% XO y las pacientes con otras alteraciones cromosómicas.

Este es el primer estudio que describe el crecimiento natural de pacientes chilenas con síndrome de Turner. Nuestros datos confirman que las pacientes chilenas con este síndrome alcanzan estaturas inferiores a las que se describen en la literatura anglosajona. Este es un elemento importante a considerar en las predicciones de talla final y en la valoración del costo beneficio de tratamientos para mejorar el crecimiento de estas pacientes.

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Correspondencia a: Dra. Rossana Román Reyes. Casilla 226-3, Santiago, Chile. Fax 56-2-5546890. Teléfono particular 3428187. E-mail: rossana.roman@terra.cl