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Revista médica de Chile
versión impresa ISSN 0034-9887
Rev. méd. Chile v.127 n.10 Santiago oct. 1999
http://dx.doi.org/10.4067/S0034-98871999001000013
ARTÍCULOS DE REVISIÓN
El virus C de la hepatitis
y las enfermedades que produce
Hepatitis C virus and the disease
that it produces
Rodolfo Armas-Merino, Carlos Wolff F1, Ramón Soto H,
M Isabel Jirón V, Adriana Parraguez A2
(Key Words: Hepatitis, Chronic Active; Hepatitis C Viruses; Interferons; Liver Transplantation)
Recibido el 10 de junio, 1999. Aceptado en versión corregida el 28 de julio, 1999.
Unidad de Hepatología, Departamento de Medicina Occidente, Universidad de Chile.
Servicio de Medicina, Hospital San Juan de Dios. Santiago
1 Bioquímico
2 Tecnólogo Médico
Las pruebas diagnósticas para detectar el virus B de la hepatitis comenzaron a utilizarse en 1965 y para el virus A, en 1973. Su uso evidenció que había hepatitis producidas por virus que no eran A ni B, las que representaban aproximadamente dos tercios de las hepatitis postransfusionales. La inoculación de un chimpancé con sangre de un paciente con hepatitis crónica postransfusional NoA, NoB, permitió el desarrollo, a su vez, de una enfermedad hepática crónica en el animal. En 1989, utilizando técnicas de biología molecular, fue identificado en la sangre del chimpancé1,2 el principal agente productor de hepatitis NoA, NoB postransfusional, el que se aisló, clonó y caracterizó, denominándosele virus C de la hepatitis (VCH).
Actualmente se cuenta con pruebas confiables para el diagnóstico de la infección por virus C. Entre ellas, las más utilizadas son las pruebas ELISA y RIBA para el reconocimiento del anticuerpo anti-VCH y PCR para el reconocimiento del RNA viral. Para los fines de la práctica clínica, basta con la prueba de ELISA, que tiene escasos falsos positivos y negativos, es bastante sensible, simple de practicar, económica y susceptible de automatización.
El virus se transmite especialmente a través de inoculaciones. Hay contagio intrafamiliar, sexual y de madres a hijos, pero son infrecuentes probablemente porque la viremia es baja y, por ende, también lo es la infectividad. En todas las series hay casos cuyo mecanismo de transmisión no es posible precisar, pudiendo ser éstos insospechados, dado que el RNA viral es de amplia distribución, encontrándosele en orina, saliva, semen y ascitis.
La prevalencia de la infección por VCH varía de una a otra región y suele coexistir con otras infecciones virales (como la por virus G) que también se transmiten por inoculación y producen enfermedad hepática. La coinfección con virus G, no influye en la gravedad, respuesta al interferón ni resultados de los trasplantes hepáticos.
El VCH produce una afección hepática habitualmente oligo o asintomática, tanto en su fase aguda como en la crónica. Después de 15 a 150 días de incubación se desarrolla la enfermedad aguda, que es ictérica en no más del 25% de los casos. Las hepatitis fulminantes son muy raras. La enfermedad aguda es autolimitada sólo en 15% de los pacientes; el 85% queda como portador, evolucionando asintomáticamente a hepatitis crónica. Aproximadamente 1/4 de éstos llegan a cirrosis y 1/5 a hepatocarcinoma. La afección progresa lentamente: se hace evidente como hepatitis crónica a los 10 años, llega a cirrosis a los 21 y a hepatocarcinoma a los 29. Quizás, si los enfermos fuesen seguidos por muchos años, todos terminarían en cirrosis o hepatocarcinoma.
Dadas las características del cuadro clínico, el diagnóstico de la enfermedad hepática crónica por VCH es habitualmente un hallazgo de transaminasas altas en exámenes de rutina en individuos asintomáticos, de anticuerpos antivirus C en donantes de sangre o, tardíamente, de manifestaciones clínicas de enfermedad hepática ya avanzada.
Este virus se ha relacionado con la producción de hepatitis autoinmunes y de afecciones no hepáticas como crioglobulinemia mixta esencial, glomerulonefritis mesangiocapilar y porfiria cutánea tarda3-8. En los consumidores exagerados de alcohol es mayor la prevalencia9-11 y gravedad12 de esta infección y menor la respuesta a las terapias13,14.
Esta revisión tiene por objetivo actualizar una anterior sobre hepatitis15, pero, en esta ocasión, orientada a divulgar los hechos más relevantes de la infección por VCH.
Características del virus. El VCH es un virus de 30 a 60 nm, envuelto por una capa lipídica, cuyo genoma es RNA y que, al igual que el virus G, el del dengue y el de la fiebre amarilla, pertenece a la familia de los flavivirus.
Al VCH se le conocen seis genotipos que difieren por variaciones mayores en la secuencia de nucleótidos del genoma. Dentro de cada genotipo hay, a su vez, subtipos de los cuales se conocen alrededor de 80. Además, en el proceso de replicación viral, se producen regularmente variaciones puntuales del genoma dando lugar a cuasiespecies. Es posible que la tendencia de este virus a producir infección y enfermedad crónica se relacione con su notable capacidad de mutar, que le permite escapar a los mecanismos de defensa inmune. La frecuencia de los diversos genotipos y subtipos varía de una a otra región. Los genotipos 1, 2 y 3 están distribuidos en todo el mundo, el 4 es casi propio de Africa, el 5 es el principal en Sud Africa y el 6 en Asia. En Chile hay escasa información sobre este aspecto, la que se anota en la Tabla 1, en la que se aprecia que el subtipo 1b tiene mayor frecuencia entre los casos con enfermedad crónica que entre los donantes de sangre, sugiriendo que causa infecciones más agresivas.
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| Referencia | Diagnóstico | Nº de casos | Frecuencia según subtipos (%) | |||
| 1b | 3ª | 2 | 4/5 | |||
| | ||||||
| Wolff et al8 | Porfiria cutánea tarda | 8 | 87,5 | 12,5 | - | |
| Muñoz et al16 | Hepatocarcinoma | 24 | 100 | - | - | |
| Muñoz et al16 | Hepatitis crónica | 51 | 86,2 | 9,8 | 1,9 | 1,9 |
| Muñoz et al16 | Donantes de sangre | 43 | 46,5 | 51,1 | 2,3 | |
| | ||||||
Hay bastante información en el sentido de que los diversos genotipos, subtipos o cuasiespecies tienen diferentes grados de virulencia, influyendo en la mayor o menor gravedad de la enfermedad que producen. El subtipo 1b es estimado como especialmente virulento y los 1a y 1b tendrían menor respuesta al tratamiento con interferón.
Exámenes de laboratorio para el diagnóstico de la infección por VCH. La detección del anticuerpo antiVCH (anti-VCH) es el examen más importante para el diagnóstico de la infección con VCH. Al infectarse con este virus los pacientes producen anticuerpos que persisten y son detectables, tanto si hay o no enfermedad o si ésta está inactiva. El anti-VCH positivo, por lo tanto, indica que hubo infección, pero no si ella está activa, inactiva o superada.
Las técnicas más comúnmente empleadas para la pesquisa del anti-VCH son enzimo inmunoensayo (ELISA), pero también hay pruebas de radioinmunoensayo que han tenido escasa difusión. Las pruebas de ELISA son fáciles de realizar y tienen un costo razonable. Su empleo está vastamente divulgado, tanto en bancos de sangre para pesquisar donantes infectados, como en la práctica clínica para conocer la etiología de las enfermedades hepáticas. En ellas se utilizan péptidos virales sintéticos con características antigénicas, que reaccionan con el anti-VCH de la clase IgG. Ha habido varias generaciones de ELISAs, en la medida en que se ha mejorado su sensibilidad y especificidad incorporando nuevos antígenos. No obstante, con este examen aún persisten resultados falsos positivos y negativos.
Se estima que en personas con factores de riesgo de infección con VCH y transaminasas elevadas, un anti-VCH positivo por ELISA tiene un valor predictivo de infección cercana al 95%; en cambio, si es positivo en personas sin factores de riesgo ni transaminasas elevadas, su valor predictivo de infección es sólo de 50 a 60%. Los falsos negativos suelen ocurrir en inmunodeprimidos, como enfermos trasplantados, con SIDA o insuficiencia renal, los que coinciden en ser también susceptibles de infectarse con el virus. Los falsos positivos se observan en personas con desórdenes autoinmunes y otros tipos de anticuerpos circulantes con títulos altos.
Ante la existencia de falsos positivos y negativos, no obstante la alta especificidad y sensibilidad de las pruebas de 2ª y 3ª generación, hay acuerdo de que los casos positivos deben ser confirmados. Ello se hace con pruebas que muy excepcionalmente arrojan resultados equivocados y que son de tipo Western Blot, como inmunoblot (RIBA, Laboratorio Ortho) o DotBlot (Matrix, Laboratorio Abbott) o pruebas suplementarias como Lia-Tek.
La detección del RNA viral sérico, esto es de la presencia del virus circulante, se hace mediante un método cualitativo de reacción en cadena de la polimerasa (PCR). El examen informa sólo si hay o no RNA viral, pero no acerca de la intensidad de la viremia. Es un examen muy importante, pero suele ser negativo en casos que con certeza tienen replicación viral. Ello podría deberse a viremias muy bajas o intermitentes. Es posible contar con PCR cuantitativo para conocer la carga viral, lo que sólo tiene interés en centros de investigación y especialmente si se evalúan terapias.
Otro método para detectar el virus es el "Branched-chain DNA" (bDNA), que es muy reproducible, pero tiene el inconveniente de no detectar viremias con títulos bajo 200.000 genomas equivalentes.
Epidemiología. El desarrollo de pruebas de laboratorio confiables, tanto para la pesquisa del anti-VCH como del RNA viral, ha permitido conocer la prevalencia de esta infección en diferentes partes del mundo, observándose que ella varía de uno a otro país. En efecto, en Estados Unidos es del orden del 1,3 a 1,8% en la población general y de 0,1 a 0,7% en los dadores de sangre voluntarios, lo que significa que en ese país hay alrededor de 4 millones de personas infectadas17,18. En algunas áreas de Africa y del Medio Oriente la prevalencia es del orden del 4 al 6%.
Un estudio de prevalencia de anti-VCH realizado en Chile en 23.975 dadores voluntarios de sangre en 1993 y 1994 y empleando método de ELISA y confirmación de los casos positivos, encontró que ella fue de 0,22%, lo que coloca a este país como uno de baja endemia19. En estudios más recientes hemos observado prevalencia aún menor o con tendencia a decrecer (Tabla 2). Estos trabajos evidencian, además, que las estimaciones de prevalencia sin pruebas de confirmación de los casos positivos, arrojan valores entre 50 y 100% sobre los reales.
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| Referencia | Donantes | Resultados | Resultados | ||
| y años del estudio | estudiados | antes de la confirmación | después de la confirmación | ||
| Técnica empleada | % casos (+) | Técnica empleada | % de casos (+) | ||
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| Wolff et al19 1993-1994 | 23.975 | ELISA 2ª generac. | 0,34 | MATRIX | 0,22 |
| Norambuena et al* 1996 | 4.864 | ELISA 2ª generac. | 0,71 | LIATEK | 0,14 |
| Norambuena et al* 1996-1997 | 10.892 | ELISA 3ª generac. | 0,50 | LIATEK | 0,17 |
| Muñoz et al16 (años del estudio no informados) | 21.000 | ELISA 2ª y 3ª generación | No informado | RIBA II y III | 0,3 |
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| * Observaciones no publicadas, presentadas en XI Jornadas Bienales de Medicina Interna, Hospital San Juan de Dios, 1998. Prevalencia de HBsAg y antiVCH en dos áreas de salud y análisis de técnicas. Norambuena H, Jirón MI, Muñoz L, Amaya S. | |||||
La prevalencia es mayor en las poblaciones no caucásicas, en las personas de mayor edad y en las que tienen consumo excesivo de alcohol. Por esto no son una fiel representación de la comunidad los dadores voluntarios de sangre, que es en quienes se basan muchos estudios, porque es sabido que se marginan de dar sangre quienes temen tener una afección hepática, los consumidores exagerados de alcohol y la gente de mayor edad.
Varios estudios han evidenciado mayor prevalencia de infección con VCH en consumidores exagerados de alcohol9-11. Según datos norteamericanos ella sería 7 veces más frecuente que en no alcohólicos y 3 veces mayor en los con, que en los sin, daño hepático. Esta mayor prevalencia es atribuible, en parte, a algunas características de las personas alcohólicas, como su particular forma de vida, pertenecer, en general, a grupos socio-económicos más bajos y su mayor tendencia a la inoculación de drogas. Sin embargo, pareciera que la relación entre estos dos principales agentes etiológicos de hepatopatía va más allá aún, pues la enfermedad hepática en alcohólicos con anti-VCH tiene transaminasas más elevadas y lesiones histológicas más activas que las de aquellos sin anti-VCH. En Japón se ha observado que el hepatocarcinoma aparece varios años antes en los consumidores habituales de 46 g/día de alcohol que en los que consumen menos de esa cantidad13. Por su parte, la desaparición del RNA viral con el tratamiento con a-Interferón sería menos frecuente en quienes consumieron alcohol antes o durante la terapia; es así como en una serie fracasó en todos quienes durante la terapia bebieron más de 70 g mientras que fue exitosa en el 53% de los abstemios y en el 43% de los que habían bebido moderadamente14. Además, la viremia es significativamente más alta en bebedores habituales que en los que no lo son y tiene tendencia a descender si se reduce su consumo. Hay en esta materia muchas interrogantes como: ¿Influye el alcohol en la replicación del virus?, ¿cómo influye en la viremia?, ¿disminuirá las defensas antivirales?, ¿aumentará la agresividad del virus?, ¿influirá en esto la acumulación de hierro hepático tan común en los consumidores exagerados de alcohol?
Desde hace años se sabe que la enfermedad hepática alcohólica no afecta a todos los alcohólicos por igual, que su gravedad es diferente de uno a otro paciente, que no tiene una correlación exacta con la cuantía del consumo de etanol y que en algunos pacientes se detiene o recupera dejando de beber, mientras que en otros progresa inexorablemente. Con la nueva información disponible acerca de VCH y consumo de alcohol, cabe la posibilidad de que en algunos casos la infección con este virus y, quizás con otros, influya en la evolución de la hepatopatía.
Esta infección se trasmite básicamente a través de inoculaciones, siendo los factores de riesgo principales las transfusiones, hemodiálisis, drogas inyectables, tatuaje, trasplantes de órganos y la exposición ocupacional a sangre o derivados20-26. En la Tabla 3 se señala la prevalencia de anti-VCH en series chilenas, según grupos de riesgo. El contagio intrafamiliar es raro. A diferencia de lo que ocurre con el virus B, la transmisión sexual es infrecuente, salvo en personas promiscuas y con relaciones sexuales frecuentes; parece ser más fácil el contagio de hombres a mujeres que de mujeres a hombres. La transmisión de madres a hijos es muy baja y depende, en gran medida, de la viremia en la madre. El no uso de las sangres infectadas en los bancos de sangre, ha disminuido las infecciones por transfusiones, adquiriendo mayor importancia relativa las transmisiones sexuales y por inyecciones de drogas17. En 10 a 50% de los casos27, la transmisión ocurre por mecanismos no precisables. En ellos pueden participar factores insospechados dada la ubicuidad del virus en sus portadores, pues se ha detectado en diferentes fluidos orgánicos. Hay formas de inoculación que los médicos comúnmente no indagamos y que pudieran tener importancia en esta infección, como los tratamientos dentales, perforación de orejas, acupuntura y heridas al rasurarse.
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| Referencias | Tipo de riesgo | Generación de | Nº de casos | Casos Anti-VCH (+) | |
| Elisa empleado | Estudiados | n | % | ||
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| Alegría et al20 | Niños c/trastornos | 2ª sin confirmación | 79 | 41 | 52 |
| congénitos de coagulación | |||||
| Velasco el al26 | Prostitutas | 1ª sin confirmación | 25 | 0 | 0,0 |
| Castillo et al22 | Trasplantados de riñón | 2ª sin confirmación | 42 | 14 | 34,9 |
| Ibarra et al23 | Trasplantados de riñón | 2ª sin confirmación | 42 | 0 | 0,0 |
| Velasco et al26 | Hemofílicos | 1ª sin confirmación | 25 | 22 | 88,0 |
| Castillo et al22 | Hemodializados | 2ª sin confirmación | 26 | 14 | 53,8 |
| Rodríguez et al24 | Hemodializados | 2ª confirmados por Matrix | 57 | 17 | 29,8 |
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Hay otros virus que tienen en común con el VCH el trasmitirse por inoculación, especialmente por transfusiones y, además, la capacidad de producir enfermedad hepática aguda y crónica. Uno de ellos es el conocido como virus G que estaría presente en 11% de los infectados con VCH en una serie japonesa28, en el 21% en una francesa29 y en 28% en una norteamericana30. La presencia del virus G no confiere mayor gravedad a las lesiones histológicas ni influye en la respuesta al a-interferón. En una de estas series30 la asociación con este virus tampoco influyó en el resultado de los trasplantes hepáticos ni en la sobrevida de los pacientes trasplantados.
Daños hepáticos producidos por el VCH. La enfermedad aguda aparece luego de un período de incubación de 15 a 160 días, con un promedio de siete semanas. El cuadro es el de una hepatitis aguda, habitualmente subclínica. Los síntomas más frecuentes son los de un resfrío común: artralgias, mialgias, anorexia y fatiga. Raramente la afección es ictérica. Las transaminasas se elevan a lo más 15 veces, normalizándose en pocas semanas. La hepatitis aguda fulminante parece ser, al menos en el mundo occidental, muy excepcional si es que existe. Los anti-VCH pueden demorar hasta 12 meses en aparecer y el RNA viral puede ser detectado con técnicas sensibles de PCR a las dos semanas de iniciada la infección.
En alrededor del 80% de los casos la enfermedad sigue un curso crónico subclínico, comúnmente asintomático u oligosintomático, siendo el cansancio fácil o la debilidad las molestias más frecuentes. No obstante, hay estudios que han evidenciado en estos enfermos un deterioro de la calidad de vida que mejora tras el tratamiento con a-interferón cuando éste es exitoso y que no depende de que haya o no cirrosis. En 80 a 90% de los casos el examen físico tampoco evidencia la existencia de una hepatopatía. Alrededor del 30% de los pacientes tienen las transaminasas normales; el resto las tiene leve y elevadas en forma mantenida, lo que explica que muchos casos son identificados al realizar controles periódicos de salud en personas aparentemente sanas o en el estudio de cualquier tipo de patología. En estos pacientes el anti-VCH y el RNA viral son casi invariablemente detectables.
La evolución de la infección crónica difiere de uno a otro paciente. En el 10 a 15%, la afección es leve, persistiendo por años sin progresión ("afección indolente"). En la mayoría de los casos, la enfermedad evoluciona lentamente y con actividad leve y, al final, los pacientes fallecen con, pero no de, la enfermedad hepática; probablemente, ella llegaría a hepatopatía grave después de varias décadas. Alrededor de 20 a 30% de los casos progresa a cirrosis y hepatocarcinoma en el curso de 20 a 30 años. Se estima que 1 a 2% de los pacientes desarrollan este cáncer cada año. En el mundo occidental, la infección crónica con VCH es la causa más frecuente de este carcinoma.
La histología hepática de pacientes con infección crónica por VCH muestra desde mínima inflamación periportal a base de linfocitos y fibrosis leve de los espacios porta a hepatitis activa con puentes de fibrosis, necrosis de hepatocitos y cirrosis. La esteatosis, los acúmulos intralobulillares de linfocitos, la inflamación periportal y el daño a los conductos biliares son frecuentes y semejantes a lo que se observa en las hepatitis crónicas por virus B o por desórdenes autoinmunes. La existencia de fibrosis intensa y cambios necroinflamatorios, indican que la enfermedad progresa hacia cirrosis. Por ello es importante realizar biopsia hepática en estos pacientes, toda vez que tengan transaminasas con algún grado de alteración para conocer su pronóstico y adoptar medidas terapéuticas oportunas.
No es del todo claro por qué la enfermedad es a veces benigna y a veces agresiva. Se han identificado factores que dependen del agente infectante como es el genotipo 1b y la existencia de ciertas cuasiespecies agresivas16. Dependientes del paciente son el consumo de alcohol, tanto a lo largo de la vida como después de que se produjo la infección12,31, el sexo masculino y la mayor edad. Relacionados con la infección son la carga viral y la coexistencia de infección con virus B31. También, la afección sería más progresiva cuanto mayor son los depósitos de hierro hepático32. Por su parte, el riesgo de que se instale un hepatocarcinoma es mayor cuanto mayor es la actividad histológica (necrosis e inflamación) de la hepatopatía33.
La importancia de este virus como agente etiológico de enfermedades hepáticas crónicas no alcohólicas en nuestro medio, quedó en evidencia en un estudio realizado por nosotros que mostró que eran atribuibles a este agente muchas de las que creíamos eran hepatitis crónicas autoinmunes o cirrosis criptogénicas34.
La relación entre VCH y hepatopatía crónica incluye a ciertas hepatitis autoinmunes. Cuando se contó con marcadores para detectar este virus se demostró que lo portaban algunos pacientes con hepatitis crónicas, que reunían los requisitos para ser considerados autoinmunes. En la experiencia de la Clínica Mayo, 4% de ellas tienen infección crónica con VCH, pero esa cifra es de 11% entre las con presentación clínica atípica o refractarias al tratamiento. Este tema se complica porque, como es sabido, los tratamientos con interferón pueden estimular la autoinmunidad y los con corticoides aumentar la carga viral. En estos casos cabe hacer tratamientos de prueba vigilando la evolución clínica y eligiendo interferón o corticoides según si aparece con mayor intensidad la infección viral o el cuadro autoinmune.
Un aspecto poco conocido de la infección crónica con VCH es la eventual influencia que pudiera tener en la susceptibilidad de los pacientes a enfermar con mayor frecuencia o gravedad cuando son víctimas de otra enfermedad hepática. Ya señalamos que esta infección se potencia con el consumo de alcohol para producir un daño más frecuente y grave. Vento et al35 observaron que 17 pacientes con infección crónica con VCH presentaron una hepatitis aguda A y que ésta fue fulminante en 7 y fatal en 6. Esto sugiere que la hepatitis aguda A en pacientes con infección crónica por VCH puede ser particularmente grave y, por ello se ha recomendado vacunar contra el virus A a todos los pacientes con infección crónica por VCH.
Manifestaciones extrahepáticas de la infección por VCH. Hay evidencias suficientes de que la infección crónica con VCH produce, además de afecciones hepáticas, otras enfermedades como porfiria cutánea tarda, crioglobulinemia, afecciones de las células linfoides y gamopatías, procesos linfoproliferativos, diabetes, miocardiopatías y liquen plano.
La porfiria cutánea tarda y la infección crónica con VCH tienen una importante asociación8,36-38. Esta variedad de porfiria, la más frecuente de todas, se caracteriza por compromiso de piel y hepatopatía que consiste en lesiones diversas, que van desde alteraciones leves e inespecíficas a cirrosis y hepatocarcinoma; se caracteriza también por acumulación de hierro hepático. Ciertas hormonas y drogas, el consumo exagerado de alcohol y la infección con VCH son factores desencadenantes de esta porfiria. La infección con VCH se ha encontrado con frecuencia variable en casos de porfiria cutánea tarda3-8,39-43, pero siempre mayor que en la población general (Tabla 4). Sólo en parte puede explicar esta mayor prevalencia la edad y el frecuente consumo exagerado de alcohol de los pacientes con porfiria. Se ha pensado que la infección con VCH y la hepatopatía que ella produce, podrían hacer evidente una porfiria genéticamente dependiente que estaba subclínica; sin embargo, es difícil de aceptar que sea tan frecuente este defecto genético. Estudios nuestros sugieren que la porfiria es en estos casos una afección adquirida44 y que la infección con VCH no produce alteraciones en el metabolismo de las porfirinas36.
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| Autores y ref. | País del estudio | Casos estudiados | Casos positivos | |
| n | % | |||
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| Herrero et al3 | España | 95 | 75 | 79 |
| De Castro et al4 | España | 34 | 19 | 56 |
| Fargion et al5 | Italia | 74 | 56 | 76 |
| Lacour et al6 | Francia | 13 | 10 | 77 |
| Wolff et al8 | Chile | 17 | 9 | 53 |
| Stolze et al39 | Alemania | 106 | 9 | 8 |
| Murphy et al40 | Irlanda | 20 | 2 | 19 |
| Adreone42 | Italia | 9 | 6 | 67 |
| Alberdi-Jerónimo et al43 | Argentina | 50 | 24 | 49 |
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La crioglobulinemia mixta esencial (CME) es una enfermedad en la que media un mecanismo de daño por complejos inmunes crioprecipitables y que suele asociarse a glomerulonefritis, hepatopatías crónicas, afecciones neurológicas, infecciones, enfermedades autoinmunes y cáncer. Clínicamente se manifiesta por vasculitis, que puede ser moderada, expresándose como púrpura palpable, artralgias y debilidad, o severa, con alteraciones en riñón, sistema nervioso y cerebro. El diagnóstico se confirma con la demostración de crioglobulinas séricas del tipo IgG policlonal y del tipo IgM monoclonal con actividad del factor reumatoideo; el carácter de mixto lo da la presencia de componentes mono y policlonales. Se la considera esencial cuando no hay otra enfermedad primaria que la acompañe, con excepción del síndrome de Sjögren. Se ha observado que hay prevalencia alta de CME en personas con infección crónica por VCH (Tabla 5), que el virus y su anticuerpo se concentran en el crioprecipitado45, que antígenos virales se detectan en la piel y el hígado de pacientes con CME tipo II45 y mejoría con tratamiento con a-interferón tanto de las manifestaciones clínicas de vasculitis como las concentraciones de IgM y crioglobulinas46,47.
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| Autor y Ref. | Casos con CME | Casos con Anti-VCH (RIBA) | Casos con RNA viral en el suero | ||
| estudiados | n | % | n | % | |
| | |||||
| Ferri et al48 | 26 | 25 | 96 | 24 | 91 |
| Agnello et al49 | 19 | 8 | 42 | 16 | 84 |
| Misiani et al50 | 51 | 34 | 66 | 41 | 81 |
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La glomerulonefritis mesangiocapilar está relacionada con la infección con VCH51,52, aunque no hay estudios que hayan establecido cuál es la frecuencia de esta nefropatía entre los pacientes infectados con este virus. La mayoría de los pacientes tienen complejos inmunes y/o crioglobulinas circulantes. Se ha observado en pacientes tratados con a-interferón que la desaparición del RNA viral se ha acompañado de mejoría en el cuadro renal y reactivación de éste51 con la reaparición del RNA después del tratamiento. Es probable que tanto la crioglobulinemia como la glomerulonefritis mesangiocapilar, son parte de una asociación entre la infección con VCH y la aparición de un desorden inmunológico en base a complejos inmunes. Por eso, se ha propuesto hablar de "vasculitis sistémica relacionada al VCH" para referirse tanto a esta nefritis como a la CME53.
La diabetes mellitus tipo 2 tiene una prevalencia más alta en los pacientes con enfermedad hepática crónica que en la población general y ella es mayor si la hepatopatía está asociada a infección con virus B de la hepatitis y mayor aún si lo está con el VCH54. En una serie se encontró diabetes en 50% de los casos con cirrosis asociada a VCH contra 9% en los casos que no tenían esa infección55. Hay controversia si la diabetes en estos casos es secundaria al daño hepático mismo, independiente de su etiología, o si ésta influye en forma importante56. La susceptibilidad a desarrollar diabetes entre los infectados con VCH dependería de ciertas marcas genéticas dadas por antígenos de histocompatibilidad57. Hay discrepancias sobre si hay algún subtipo del VCH más, asociado a diabetes.
No sólo se ha observado mayor frecuencia de diabetes en los pacientes con infección por VCH, sino que también prevalencia anormalmente alta de infección por VCH54 entre los pacientes con diabetes tipo 2. Sin embargo, en una serie de enfermos con diabetes tipo 1 y tipo 2, que estudió nuestro grupo, la prevalencia de anti-VCH no fue mayor que en la población general58.
Por lo anterior, es recomendable buscar la presencia de infección con VCH en todos los pacientes diabéticos con aminotransferasas altas y no simplemente atribuir esa alteración enzimática a esteatosis o esteatohepatitis.
Las gamopatías monoclonales y mielomas se relacionan a veces con hepatopatías crónicas. Se ha observado que ellas suelen asociarse con infección con VCH59,60. En efecto, un estudio demostró infección con este virus hasta en 15% de los pacientes con gamopatía monoclonal59. De otra parte, en otro estudio se encontró gamopatía monoclonal en 11% de los portadores de hepatopatía por VCH, esto es sobre 10 veces más frecuente que lo observado en hepatopatías crónicas de otras etiologías60. La gamopatía traduciría procesos linfoproliferativos que pueden ir desde la gamopatía inespecífica sin significación clínica hasta la secundaria a mieloma múltiple. Esto sugiere que el VCH puede jugar, a veces, un papel en la etiopatogenia del mieloma. El genotipo 2a/c, que es infrecuente, se encontró en la mayoría de los casos con gamopatía, sugiriendo que sería particularmente estimulante de estos procesos linfoproliferativos. No obstante que este genotipo es poco agresivo al hígado, la mayoría de los casos de gamopatía monoclonal con VCH tenían cirrosis, indicando que estos casos correspondían a infecciones de larga data.
Otras manifestaciones extrahepáticas de la infección crónica con VCH son cuadros autoinmunes61 como síndrome de Sjögren, tiroiditis, liquen plano, úlcera corneal de Mooren, fibrosis pulmonar idiopática, poliartritis62, miocardiopatía hipertrófica, síndrome antifosfolípidos. En todos ellos se ha observado alta prevalencia de anti-VCH, mejoría con tratamiento con a-interferón y, en la mayoría, crioglobulinemia mixta esencial. Es posible que estas afecciones se relacionen con el VCH a través de la presencia de crioglobulinemia, la que tendría un rol patogénico principal.
Se ha sugerido una posible asociación entre la infección con VCH y linfoma no Hodgkin63,64. En un estudio se encontró anti-VCH en el suero del 30% de casos con estos linfomas61. Esta asociación no es de extrañar porque en la patogenia de diversas variedades de linfomas pueden participar agentes infecciosos.
Pronóstico. Ya hemos señalado que la infección con VCH produce una enfermedad hepática aguda, la que en alrededor del 80% de los casos evoluciona hacia una hepatitis crónica con diferentes grados de inflamación y de fibrosis y que en algunos individuos progresa a cirrosis e incluso a hepatocarcinoma. Pero persisten numerosas interrogantes no resueltas respecto de la evolución de la enfermedad, lo que es natural en una afección cuyo inicio habitualmente ocurre tan asintomáticamente que ni el propio paciente se percata de haber enfermado, que se torna crónica en ausencia de síntomas y signos y que, en los pocos casos que da síntomas, comúnmente lo hace después de décadas de iniciada. En su evolución influyen variables dependientes del paciente, de la infección, del virus y otros. En Japón la enfermedad es particularmente agresiva, actuando factores desconocidos que pueden ser étnicos o ambientales.
Otra interrogante es a qué velocidad avanza esta enfermedad. Entendiendo que es muy variable de uno a otro paciente, pareciera que se hace clínicamente evidente entre 10 y 20 años después de adquirida, que 10 años más tarde aparece cirrosis y, después de otros 10, hepatocarcinoma. No obstante, se estima que sólo 20 a 25% de los infectados evolucionan a cirrosis, porcentaje que es menor cuando la lesión histológica es leve, con escasa fibrosis65.
En un seguimiento de 838 pacientes por 50,2 ± 26,9 meses66 se pudo precisar que:
a. la morbimortalidad de la afección es de 7,3% en el período observado,
b. los individuos infectados, sin cirrosis, tienen una expectativa de vida semejante a la de la población normal,
c. aquellos con cirrosis, en cambio, tiene una mortalidad 4 veces mayor que la población general,
d. los infectados menores de 50 años tiene una mortalidad seis veces mayor que la población general,
e. si se reúne la doble condición de haberse infectado antes de los 50 años y tener cirrosis hepática, la mortalidad sube a 20 veces sobre lo normal,
f. la progresión de la enfermedad depende básicamente de la fibrosis y de los cambios cirróticos y,
g. la aparición de hepatocarcinoma parece depender de la existencia de cirrosis por lo que cuando ella existe, se está obligado a vigilar su aparición periódicamente.
Tratamiento. Los interferones son proteínas naturales secretadas por numerosas células de mamíferos que tienen diversas propiedades: interfieren con la replicación viral, tienen una acción antiproliferativa y antiinflamatoria y un efecto inmunomodulatorio. Por ello se emplean en el manejo de tumores sólidos, de enfermedades hematológicas malignas, de afecciones virales y de patología autoinmune. En 1986 se describió la utilidad del a-interferón en el tratamiento de la hepatitis crónica NoA, NoB67.
Los primeros estudios sobre eficacia de estos preparados sobre la enfermedad hepática crónica por VCH se realizaron con dosis de 3.000.000 U de a-interferón, tres veces por semana durante seis meses, considerando que el tratamiento era eficaz si se normalizaban las transaminasas. Sin embargo, la experiencia ha enseñado que una alta proporción de los individuos en quienes se normalizan estas enzimas durante el tratamiento de seis meses, al final de éste experimentan una nueva elevación de ellas. Se trata de respondedores parciales.
Desde que se dispone de técnicas para detectar el RNA viral en el suero, se estima que lo que realmente interesa es lograr la desaparición de éste, pues sólo ello significa curación de la infección. No obstante, hay que tener presente que su desaparición en el suero no indica con certeza el cese de la infección, pues en personas anti-VCH positivo y RNA negativo, éste último se puede detectar en el tejido hepático. En estos casos, el resultado negativo en el suero puede ser la expresión de una viremia baja o intermitente. Por su parte, puede ser erróneo considerar fracasado un tratamiento porque no eliminó el virus, porque es posible que, no obstante ello, alivie los síntomas y/o mejore la supervivencia del enfermo.
Los estudios realizados sobre los tratamientos con a-interferón son muchos y de interpretación difícil porque se han empleado diferentes tipos y dosis del fármaco, metodologías objetables, diferente duración de las terapias, etc. Resumiendo puede decirse que:
a. Al término del tratamiento con 3.000.000 U tres veces por semana, por seis meses, hay respuesta bioquímica (normalización de enzimas) en 35 a 50% de los casos. Sin embargo, seis meses después, esa respuesta se reduce a 8 a 12% de los casos68. Por su parte, la respuesta virológica (desaparición del RNA sérico) fluctúa entre 27 y 35% al término de los seis meses, pero se mantiene sólo en el 8 a 12% de los casos seis meses después68.
b. Los resultados de tratamientos de 12 meses de duración no son muy diferentes al final de éste, respecto de los observados con el esquema de 6 meses, pero la recaída seis meses más tarde es menor, llegándose a respuesta mantenida de 19 a 42%8. Por esto, hoy se estima que la terapia debe ser por 12 meses27,69.
c. La persistencia del RNA viral en el suero después de 12 semanas de tratamiento indica, con alta probabilidad, que no habrá respuesta sostenida al término de la terapia, por lo que hay dudas sobre si debe continuarse o no27. Hay quienes creen que no habrá respuesta definitiva si el RNA viral sérico persiste a las 4 semanas de terapia70.
d. Aquellos casos que al cabo de seis meses de terminado el tratamiento persisten con transaminasas normales y ausencia de RNA viral sérico, en general, mantienen por largo tiempo estas respuestas bioquímicas y virológicas; además, el RNA viral queda no detectable en el hígado y se produce marcada mejoría histológica.
e. Cuando no hubo respuesta al tratamiento al cabo de seis meses, o se recayó después que éste se suspendió71, una nueva terapia de seis meses71, o mejor de doce, puede lograr mejoría definitiva.
f. Disminuye el riesgo de hepatocarcinoma si hay respuesta al tratamiento, aun cuando ésta es transitoria con recaída post terapia. No obstante, aun con respuesta sostenida se producen estos tumores, aunque en forma muy infrecuente72.
g. Aparentemente los factores que influyen para que haya una respuesta favorable al a-interferón son: menor antigüedad de la enfermedad, menor edad, ausencia de cirrosis, sexo femenino, títulos bajos de RNA VCH, genotipos no 1, negatividad al HIV y hierro hepático normal.
Los efectos secundarios del a-interferón son variados y pueden obligar a suspender transitoria o definitivamente la terapia. Entre ellos los hay agudos y pasajeros como mialgias, artralgias, febrículas, malestar general, etc, que aparecen a las pocas horas de su administración y que se resuelven habitualmente ingiriendo un analgésico junto con la inyección de interferón en la noche. Otros efectos son crónicos y más graves como depresión, que pueden ir desde sensación de pena o apatía a depresión mayor, pasando por irritabilidad y cambio del carácter; debilidad y desinterés sexual; anorexia; insomnio o hipersomnia; fatiga; pérdida de peso; alopecia; deterioro de facultades cognitivas; disfunción tiroidea; hepatotoxicidad; depresión medular; activación de cuadros autoinmunes; etc. Más infrecuentes son diarrea, convulsiones, vasculitis, retinopatía, neumonitis intersticial y neuropatía periférica. Se estima que haber tenido una depresión mayor es contraindicación del tratamiento.
El tratamiento de la enfermedad hepática crónica por VCH con a-interferón tiene muchos inconvenientes, pero es el único con alguna eficacia. Como en toda terapia, hay que hacer un análisis de costo-beneficio para aplicarla, ponderando los costos, efectos secundarios y bajo rendimiento, la historia natural de la enfermedad que hace que muchos pacientes vivan años con ella y al final fallezcan con pero no de ella, que en 50 meses su morbimortalidad es de 7,3%, que los individuos infectados y sin cirrosis tienen una expectativa de vida semejante a la de la población normal66, que -al menos en USA- sólo 20 a 25% de los infectados evolucionan a cirrosis65, proporción que es menor si la lesión es leve con escasa fibrosis. No se debiera, entonces, tratar indiscriminadamente a todas las personas infectadas. Mientras no sea posible predecir con seguridad qué pacientes tendrán una evolución espontánea desfavorable y, de ellos, quiénes una buena respuesta al tratamiento, habrá un dilema en la decisión sobre quiénes deben ser tratados.
Esta es un área de la medicina en la que se está trabajando intensamente y en la que con certeza habrá novedades. Se está evaluando variadas modificaciones a la terapia con a-interferón, como son administrarlo en las 12 semanas iniciales en dosis mayores y en dosis diarias, modificar la forma de preparación para lograr niveles más altos y mantenidos, reducir los niveles de hierro hepático durante su empleo, mejorar la respuesta inmune del paciente68, emplear simultáneamente ribavirina, etc.
La ribavirina, un análogo sintético de la guanosina, tiene acción in vitro contra una variedad de virus RNA y DNA. Si se la administra sola a pacientes con hepatitis crónica por VCH, disminuye los niveles de transaminasas, pero no tiene efectos antivirales73-75, en cambio, si se la administra conjuntamente con a-interferón, tiene un efecto sinérgico con éste, aumentando dos o tres veces su respuesta mantenida. En 1998 la Food and Drug Administration aprobó el tratamiento con a-interferón (3.000.000 U subcutáneas tres veces por semana) junto con ribavirina (1.000 a 1.200 mg oral diarios divididos en dos dosis) durante 6 meses, en pacientes con hepatitis crónica o cirrosis por VCH compensadas que han recaído después del tratamiento con a-interferón solo. Esta decisión se basó en un estudio que demostró que con este esquema había una respuesta virológica sostenida en el 49% de los casos.
La ribavirina tiene efectos secundarios, entre los que destaca la anemia hemolítica, que cede rápidamente con la suspensión del fármaco, urticaria, naúseas y acción teratogénica. Como se desconoce cuánto tiempo puede durar este último efecto, debe tenérselo presente y advertírselo a las pacientes antes de indicarlo en mujeres en edad fértil.
El tratamiento de la hepatitis crónica C es un modelo de terapia que debe resolver el propio enfermo debidamente informado. Es él quien debe hacer su opción en base a un análisis de costos, riesgos de complicaciones, malestares de la terapia y posibilidades de mejorar parcial o totalmente. Si se decide hacer el tratamiento, éste debiera ser de a-interferón y ribavirina por 12 meses, a menos que se suspenda a las 12 semanas por no observarse beneficios.
El trasplante es el tratamiento único para la enfermedad hepática por VCH que ha llegado a una etapa terminal, sea por cirrosis avanzada o por hepatocarcinoma. De hecho, esta afección es la más frecuente causa de trasplante en EEUU y en muchas partes del mundo. En el paciente trasplantado la infección con VCH persiste, pero no por ello la sobrevida del paciente ni la del injerto es diferente a la de los pacientes trasplantados por otras causas. Sin embargo, los títulos altos de RNA viral se asocian a menor sobrevida.
Es razonable esperar para el futuro próximo, avances significativos en la prevención y tratamiento de esta enfermedad, como son la obtención de una vacuna, la identificación de aquellos pacientes cuya enfermedad es de mal pronóstico para someterlos a tratamiento, aumento de la eficacia del tratamiento con interferón, etc.
Correspondencia a: Dr. Adolfo Armas-Merino. Servico y Departamento de Medicina. Hospital San Juan de Dios. Huérfanos 3255. Santiago, Chile
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