Li DT, Ling CQ, Lang QB, Zhu DZ, Yu CQ, Chen Z, Zhai XF, Shen J, Zhang JF, Zhang BH. J Chin Integr Med / Zhong Xi Yi Jie He Xue Bao. 2007; 5(1): 15-22. Received October 26, 2006; published online January 15, 2007. Free full text (PDF) is available at www.jcimjournal.com

Correspondence: Chang-quan LING, MD, Professor; Tel: 021-25070881; E-mail: lingchangquan@hotmail.com

基金项目: 上海市科学技术委员会基础研究资助项目（No. 05JC14044）; 国家自然科学基金资助项目（No. 90209018）

        原发性肝癌的中医临床治疗模式，主要是“辨病（肿瘤）”与“辨证”相结合的模式，是以“证候”与“肿瘤”为主要治疗依据的。而“证候”是体现中医特色的重要内容，中医临床很大程度是依据“证候”进行遣方用药的。因此原发性肝癌的临床疗效评价也应该考虑“证候”这个因素。但现在临床上以证候为内容的综合疗效评价指标体系研究尚属空白。为了解决这个问题，自2004年6月开始，我们以100 mm刻度法及综合评价层次分析法（analytic hierarchy process, AHP）为数学工具，以“综合集成研讨厅”为研讨方式，共取57个中医症状为底层指标、以8个基本证候及实证、虚证为第二层、第三层次指标，以证候总评价为顶层指标，初步构建了以证候为内容的原发性肝癌综合疗效评价方法及指标体系。并自2005年1月起，在临床上与西医的肿瘤轻重程度评分、卡氏评分、肿瘤分期、Child分级及生存质量等进行了相关性对比研究，对模型的可靠性进行了验证。现将操作过程及结果介绍如下。

1  资料与方法
1.1  文献资料  主要查阅了建国后国家权威机构及专门研究单位出版的、与中医证候研究相关的指导原则^［1］、标准^［2~4］、症状描述^［5~7］、鉴别^［8~9］、研究方法^［10~11］等文献资料，以及在重庆维普信息数据库检索国内近10年中医证候研究相关期刊文献。
1.2  病例纳入标准  符合2001年9月中国抗癌协会肝癌专业委员会广州会议制订的原发性肝癌诊断标准^［12］。
1.3  病例排除标准  证实合并严重心脑血管疾病、造血系统等原发性疾病；精神病患者；病情危重不适合调查者；不合作者；语言表达障碍者。在统计时，填表不规范无法使用者也被剔除。
1.4  一般资料  调查的患者为2005年1月至2005年10月第二军医大学长海医院中医科符合纳入标准的原发性肝癌住院患者，总数203人次，其中男性181人次，女性22人次；平均年龄（53.61±11.21）岁；Ⅰa 26例，Ⅰb 17例，Ⅱa 29例，Ⅱb 59例，Ⅲa 65例，Ⅲb 7例。
1.5  研究方法
1.5.1  文献收集归纳  文献收集归纳重点围绕以下内容：(1)收集归纳有关原发性肝癌相关症状特征、轻重程度描述、分级标准、量化方法等文献；(2)收集归纳国内外有关症状及证候研究方法；(3)收集归纳复杂性科学与证候研究相关文献。
1.5.2  原发性肝癌证候研究“综合集成研讨厅”  模式的搭建我们遴选的专家主要为上海市长期从事肝癌中西医结合治疗的专家，其中主任医师5名，副主任医师7名。采用自由式研讨方式，将研讨内容制成PowerPoint作为研讨模板。对于每个症状的临床鉴别、量化方法与赋分标准，专家先畅所欲言，最后形成共识^［13］。对于层次分析法目标树各层次指标权重估计按Delphi法。研讨之前给大家公布了“综合集成研讨厅”模式的体系规范与专家行为规范^{［14, 15］}。前后共组织研讨4次。
1.5.3  通过专家研讨方式确立原发性肝癌中医常见症状量化方案   量化方法主要以100 mm刻度法^［16~18］结合症状轻重程度分级赋分法。专家根据临床经验，对每个症状量化方案通过反复论证、相互启发，对每个症状是按100 mm刻度法、还是按分级赋分法进行反复权衡，并达成共识，最后形成原发性肝癌常见症状量化规范。
1.5.4  建立以证候为内容的原发性肝癌中医疗效量化评价层次分析目标树  按照层次分析法确立以证候为内容的中医疗效量化评价目标树层次。以每个证候所列症状量化分值为最下层指标，证候的各个指标（症状或症状组合）为第二层次，实证集合与虚证集合的基本证候为第三层，证候总评分为第四层。
1.5.5  专家对以证候为内容的原发性肝癌疗效评价层次分析目标树中各层次指标进行权重估计  专家按Satty权重法对各层评价指标用层次分析法目标树各层次评分标准^［19］进行权重估计。汇总后计算各指标平均权重，不是整数的按目标树各层次评分标准四舍五入律成整数。以虚证之间为例，计算后各权重分别为：气虚（X3-1）∶血虚（X3-2）∶阴虚（X3-3）∶阳虚（X3-4）=1∶3∶3∶5。
1.5.6  按层次分析法对各层次指标建立成对比较判断优选矩阵  如以X3-1气虚、X3-2血虚、X3-3阴虚、X3-4阳虚为例，虚证之间优选矩阵见图1。
    

图1  虚证之间各个指标优选矩阵
Figure 1   Optimizing matrix of asthenia syndrome

1.5.7  计算初始权重系数  按公式Wi′=mai1·ai2···aim计算初始权重系数Wi′。以虚证之间为例：W3-1′=41·1/3·1/3·1/5=0.377 96。以此类推：W3-2′=1；W3-3′=1；W3-4′=2.590 01。
1.5.8  计算归一化权重系数  按公式Wi=Wi′/∑mi=1Wi′计算归一化权重系数Wi。以虚证为例：W3-1′=0.377 960.377 96+1+1+2.590 01＝0.076 08。以此类推：W3-2=0.201 29；W3-3=0.201 29；W3-4=0.523 4。
1.5.9  各层次指标计算公式的确立  根据层次分析法计算方法，初步确立了以证候为内容的中医综合评价层次分析评价模型各层次指标计算公式。以虚证总评分为例：虚证总评分GI虚证总=0.076 08X3-1（气虚）+0.201 29X3-2（血虚）+0.201 29X3-3（阴虚）+0.523 4X3-4（阳虚）。
1.5.10  临床验证  自2005年1月开始，我们在第二军医大学长海医院中医科对以证候为内容的原发性肝癌中医疗效评价指标体系的可靠性、合理性、可操作性进行了临床验证。制订了统一的临床观察表与填写标准，并对研究人员进行了岗前培训。临床医生按填写标准填写临床观察表。对符合纳入标准的患者入院后3 d内填写1次，出院前3 d填写1次。其中与评价有关的主要西医指标为：肿瘤轻重程度评分、Child分级、卡氏评分、肝癌分期、生活质量。出院时患者及住院医生填写入出院病情进展情况。生活质量表选择肝胆肿瘤治疗功能评定量表（the Functional Assessment of Cancer Therapy Hepatobiliary Questionaire, FACT-Hep）^［20］，由专家翻译成中文后制订。统计资料截止至2005年10月底。
1.6  统计学方法  根据数据特点选择性使用Pearson相关分析、Spearman等级相关分析、直线回归分析。应用的软件为SPSS 10.0及SAS 9.0。由第二军医大学卫生统计学教研室统计。

2 结果
2.1 以证候为内容的原发性肝癌疗效综合评价层次分析模型的构建
2.1.1 原发性肝癌常见临床症状量化规范 按100 mm刻度法直接赋分的有：神疲乏力、胸胁脘腹胀满、疼痛、纳呆、心悸、少寐、口干咽燥等7项。按症状分级赋分的有以下几种情况：按三级赋分16.7 mm、50 mm、83.4 mm，有面色晦暗、舌红、舌紫、苔黄、身目黄染、嗳气或呃逆、口臭、畏寒喜暖、发热、手足心热、盗汗、头身困重、食后脘腹胀满、口渴、口苦、大便干结、大便溏薄、夜尿频多、胁下积块、腹水、胸水、下肢水肿、脉数24项，如身目黄染按血清总红素17.1～34.0 μmol/L、34.0～51.0 μmol/L、大于51.0 μmol/L分别赋分；按二级分别赋分25 mm、75 mm，有小便黄、苔腻2项，如舌苔腻按腻、厚腻分别赋分；其余25项未分级者赋分50 mm。
2.1.2 症状以上各层次指标计算公式的确立 根据层次分析法计算方法，症状以上各层次指标的计算方法如下。气滞证：按X11胸胁脘腹胀满、X12痛无定处、X13情志抑郁、X14嗳气（X141）或呃逆（X142）、X15脉弦，气滞证计算公式为GI气滞=0.471 89X11+0.205 99X12+0.205 99X13+0.073 34（0.5X141+0.5X142）+0.042 67X15。
    血瘀证：按X21胁下积块、X22疼痛固定不移、X23面色晦暗（X231）或唇甲青紫（X232）、X24肝掌（X241）或蜘蛛痣（X242）或青筋暴露（X243）、X25舌质紫或见瘀斑瘀点或舌下络脉曲张，血瘀证计算公式为GI血瘀=0.123 04X21+0.053 72X22+0.259 41(0.324 67X231+0.675 33X232)+0.053 72(0.333 33X241+0.166 67X242+0.5X243)+0.510 11X25 
    （实）热证：按X31发热、X32口渴（X321）或口苦（X322）或口臭（X323）、X33大便干结（X331）或小便黄赤（X332）、X34舌红（X341）或苔黄（X342）、X35脉数，（实）热证计算公式为GI(实)热证=0.477 1X31+0.259 5(0.142 86X321+0.428 57X322+0.428 57X323)+0.078 3(0.5X331+0.5X332)+0.142 5(0.675 33X341+ 0.324 67X342)+0.042 6X35。
    水湿证：按X41腹水（X411）或胸水（X412）或下肢水肿（X413）、X42身目黄染、X43头身困重、X44苔腻或滑、X45脉滑，水湿证计算公式为GI水湿=0.436 02(0.6X411+0.2X412+0.2X413)+0.265 25X42+0.089 79X43 +0.154 23X44+0.054 62X45。
    气虚证：按X51神疲乏力、X52纳呆（X521）或食后脘腹胀满（X522）、X53大便溏薄、X54舌淡且胖或舌淡伴齿痕舌、X55脉弱，气虚证计算公式为GI气虚=0.491 74X51+0.254 37(0.5X521+0.5X522)+0.097 24X53 +0.124 9X54+0.031 74X55。
    血虚证：按X61面白无华或萎黄或唇甲色淡、X62头晕眼花、X63心悸（X631）或少寐（X632）、X64舌淡白、X65脉细，血虚证计算公式为GI血虚=0.465 67X61+0.128 3X62+0.315 54(0.613 54X631+ 0.386 46X632)+0.052 16X64+0.038 33X65。
    阴虚证：按X71口干、X72盗汗、X73潮热（X731）或手足心热（X732）、X74舌嫩红或少苔或裂纹或剥苔或无苔、X75脉细且数，阴虚证计算公式为GI阴虚=0.074 7X71+0.364 01X72+0.364 01(0.5X731+0.5X732) +0.156 94X74 +0.038 34X75。
    阳虚证：按X81畏寒肢冷、X82小便清长、X83夜尿频数、X84舌淡、X85脉迟，阳虚证计算公式为GI阳虚＝0.486 95X81+0.239 15X82+0.154 43X83+0.154 43X84+0.063 01X85。
    实证总评分：按X2-1气滞证、X2-2血瘀证、X2-3实热证、X2-4水湿证，GI实证总=0.054 65X2-1+0.012 37X2-2 +0.261 61X2-3+0.56X2-4 
    虚证总评分：按X3-1气虚证、X3-2血虚证、X3-3阴虚证、X3-4阳虚证，GI虚证总= 0.076 08X3-1+0.201 29X3-2 +0.201 29X3-3+0.521 34X3-4
    证候总评分：按X4-1实证总评分、X4-2虚证总评分，GI证候总=0.5X4-1+0.5X4-2。
2.2 以证候为内容的原发性肝癌疗效综合评价层次分析模型可靠性临床验证
2.2.1 证候总评分与肿瘤轻重程度评分直线回归分析 肿瘤轻重程度评分参考2001年9月中国抗癌协会肝癌专业委员会广州会议制订的原发性肝癌肿瘤分期标准^［12］ ，去掉了有关Child分级的内容，共分5个级别，按100 mm刻度法由轻到重分别赋分10、30、50、70和90 mm。肿瘤轻重程度评分与证候总评分直线回归分析结果见表1。散点图呈直线趋势，相关系数（r）=0.306，决定系数（r²）=0.094，回归系数t检验的t=4.519，P＜0.001。可认为肿瘤轻重程度评分与证候总评分有直线关系。直线回归方程为：y=50.607+0.916X。其标准化残差的最大绝对值为1.359，没超过2，在允许范围内，故未发现特异值。总体回归系数95%的可信区间为0.516～1.316。

表1 证候总评分与肿瘤轻重程度评分直线回归分析
Table 1  Linear regression between cancer severity score and syndrome score

表2 证候总评分与Child 分级Spearman分析
Table 2  Spearman correlation analysis of syndrome score and Child-up

表3 证候总评分与卡氏评分直线回归分析
Table 3  Linear regression between the Karnofsky score and syndrome score

2.2.4 证候总评分与肿瘤分期Spearman等级相关分析 证候总评分与肿瘤分期Spearman等级相关分析结果见表4。Spearman等级相关系数为0.350，P＜0.01。按P=0.01水准，拒绝无效假设，故可认为肿瘤分期与证候总分之间存在正相关。
     
表4 证候总评分与肿瘤分期Spearman等级相关分析
Table 4  Spearman correlation analysis of syndrome score and staging of cancer

2.2.5 证候总评分与生存质量 直线回归分析证候总评分与生存质量直线回归分析结果见表5。生存质量评分（`x±s）=95.46±20.19，证候总评分（`x±s）=6.063±3.762。散点图呈直线趋势，相关系数（r）=0.727，决定系数（r²）=0.528，回归系数t检验的t值=9.229，P<0.001,可认为生存质量与证候总评分有直线关系。直线回归方程为：=71.812+3.901 x。标准化残差的最大绝对值为2.772，没超过3，在允许范围内，故未发现特异值。总体回归系数95%的可信区间为3.059～4.743。

表5 证候总评分与生存质量直线回归分析
Table 5  Linear regression between quality of life assessment and syndrome score