COMUNICAÇÃO

 

Ulceração das placas psoriáticas - efeito cutâneo adverso do metotrexato em altas doses no tratamento da psoríase: relato de três casos^*

 

 

Deborah Skusa de Torre Ataíde^I; Luciana Dorigo Kucharski Esmanhoto^II; Karin Adriane Helmer^III; Ivette Renata Caron Guerra^IV; Christine de Campos Graf Guimarães^IV; Sandra Moritz^{IV, V}

^IEspecialista em Clínica Médica
^IIEspecializanda em Dermatologia do Serviço de Dermatologia do Hospital de Clínicas da UFPR
^IIIResidente em Dermatologia do Serviço de Dermatologia do Hospital de Clínicas da UFPR
^IVEspecialista em Dermatologia pela Sociedade Brasileira de Dermatologia / AMB
^VMédica dermatologista do Serviço de Dermatologia do Hospital de Clínicas da UFPR

Endereço para correspondência

 

 

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RESUMO

Os autores relatam três casos de pacientes portadores de psoríase que utilizaram inadvertidamente doses elevadas de metotrexato e apresentaram ulceração das lesões cutâneas de psoríase. Os efeitos adversos cutâneos do metotrexato são raros, algumas vezes dose-dependentes, outras idiossincrásicos ou relacionados com alteração de metabolização da droga, ou, ainda, interações medicamentosas

Palavras-chave: metotrexato/efeitos adversos; psoríase.

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INTRODUÇÃO

A psoríase é dermatose de caráter crônico, comum no Brasil. A maioria dos pacientes pode ser tratada com medicamentos de uso tópico, porém há formas graves, como a psoríase em placas - grave, pustulosa, artropática e eritrodérmica -, que necessitam de medicamentos de uso sistêmico, como os agentes citotóxicos e os imunossupressores.

O metotrexato foi a primeira droga de uso sistêmico efetiva no tratamento da psoríase, tendo sido aprovada em 1972 pelo FDA (Food and Drug Administration).¹ É uma das drogas mais utilizadas devido a sua eficácia, baixo custo e comodidade posológica. A dose semanal habitual de 7,5 a 25mg reduz o risco de toxicidade aguda, porém existem fatores de suscetibilidade individual (idiossincrásicos) e interações medicamentosas ou doenças associadas que a podem favorecer.² Apesar de a hepatotoxicidade e a mielotoxicidade serem os principais problemas associados com essa terapêutica, pode ocorrer, ainda, toxicidade cutânea com necrose epidérmica.³

 

RELATO DOS CASOS

Caso 1

Paciente de 56 anos, do sexo masculino, branco, portador de psoríase há 27 anos, utilizou 100mg de metotrexato em duas semanas, evoluindo com dor, ulceração e infecção secundária das placas psoriáticas (Figura 1). Hemograma mostrava 1.000 leucócitos, e a avaliação histológica da biópsia das lesões da pele evidenciou dermatite psoriasiforme ulcerada em reepitelização (Figura 2).

 

 

 

 

Caso 2

Paciente de 79 anos, do sexo masculino, branco, apresenta psoríase há 17 anos, tendo usado metotrexato por mais de cinco anos. A droga foi suspensa em setembro de 1999 devido a carcinoma de células claras do rim direito. Foi submetido à nefrectomia ficando com discreto prejuízo da função renal. Apesar disso, voltou a utilizar a droga, sem orientação médica, na dose de 107,5mg em 30 dias, evoluindo com úlceras orais, dor, ulceração, sangramento e infecção secundária nas lesões da pele (Figura 3). Hemograma evidenciou pancitopenia com hemoglobina de 12, VCM de 103, 1.800 leucócitos e 6.000 plaquetas. Realizada biópsia de medula óssea, que mostrou megacariocitose. A histopatologia da pele demonstrou processo agudo e crônico, ulcerado e inespecífico.

 

 

Caso 3

Paciente de 67 anos, do sexo masculino, branco, hipertenso e diabético, apresenta psoríase eritrodérmica há um ano. Estava em uso de metotrexate 12,5mg por semana quando, desejando melhora mais rápida, usou 75mg em quatro dias. Evoluiu com mialgia difusa, bolhas palmares (já rotas no momento da consulta), ulcerações orais (Figura 4) e das placas de psoríase, que apresentavam também dor intensa e infecção secundária (Figura 5). Hemograma com hematócrito de 23%, 600 leucócitos e 11.000 plaquetas.

 

 

 

 

Os três pacientes foram hospitalizados e receberam ácido fólico na dose de 5mg/d e cefazolina 3g/dia, com melhora plena das úlceras e da psoríase, bem como da supressão medular, em aproximadamente 20 dias.

 

DISCUSSÃO

O metotrexato é um antimetabólico, análogo ao ácido fólico, que inibe a diidrofolato redutase, enzima necessária para a síntese de nucleotídeos e aminoácidos. Assim, reduz a síntese de DNA, inibe a mitose e a proliferação de células de divisão rápida, como são as da epiderme e da medula óssea.²

Os efeitos colaterais mais comuns são gastrointestinais e hepáticos (10-62%), como anorexia, náuseas, diarréia, vômitos e elevação das transaminases. Anormalidades hematológicas são a segunda alteração mais freqüente, ocorrendo em proporção que varia de três a 25% dos casos, sendo a leucopenia mais comum do que a anemia ou a trombocitopenia. Macrocitose sem anemia é bastante comum nas doses usualmente utilizadas na dermatologia. Outros efeitos menos freqüentes são cefaléia, tontura e sintomas pulmonares.⁴ Relata-se também potencial teratogênico e abortivo.⁵ Os efeitos cutâneos são raros e incluem rashes eritematosos, bolhas, ulcerações da pele e necrose consistente com necrólise epidérmica tóxica, descamação, exacerbação de reações de fotossensibilidade, lesões purpúreas por vasculite, urticária, além de ulcerações agudas de lesões psoriáticas.^1,5-7

Nos três casos relatados o efeito antimetabólico da droga foi marcante, a ponto de ocultar as alterações histológicas próprias da psoríase, havendo mudança da dermatite psoriasiforme para ulceração cutânea.

O padrão de erosões de placas de psoríase é fenômeno característico dos casos de toxicidade aguda pelo metotrexato e cursa concomitantemente com mielossupressão.⁵ A razão exata pela qual a ulceração é restrita às placas de psoríase permanece desconhecida. Aventa-se a hipótese de que tal fenômeno se deva à maior capacidade de captação da droga pelas células em hiperproliferação das placas.² Há também evidências de que a hipóxia, gerada pela pressão do vestuário e pelo atrito presente nas dobras cutâneas naturais, favoreça ulcerações.⁸ Na maioria dos casos relatados na literatura, essas erosões aparecem como manifestação inicial da toxicidade pela droga, o que pode conferir um valor diagnóstico.² Também ulcerações da mucosa oral são sinais precoces de toxicidade pelo metotrexato e indicam que a dose deve ser reduzida.⁶

A eliminação do metotrexato é primariamente por excreção renal (80 a 90%), principalmente por filtração glomerular, logo, o clearance do metotrexato pode ser alterado por qualquer condição ou medicação que modifique a função renal.⁴ Os autores acreditam que essa tenha sido a causa da toxicidade sofrida pelo segundo paciente, idoso, nefrectomizado, uma vez que a dose de metotrexato ingerida não foi tão elevada, aproximando-se de 25mg/semana. Apesar de o terceiro paciente não apresentar franca insuficiência renal, era portador de diabete e hipertensão arterial sistêmica, doenças que prejudicam a função renal, impedindo a metabolização de sobrecarga medicamentosa como a que ocorreu.

Também a administração de sulfa-trimetoprim, que inibe a mesma enzima que o metotrexato (diidrofolato redutase) pode ter efeitos aditivos e deve ser evitada.^1,4 Há evidências de que o uso de antiinflamatórios não hormonais interfere na eliminação renal de metotrexate,² porém nenhum dos pacientes fazia uso dessas drogas.

Com base no mecanismo de ação e toxicidade do metotrexato por meio de depleção de folato, estudos têm sido realizados com suplementação diária de folato, bem como administração de ácido folínico após o metotrexato, com diminuição dos efeitos colaterais, sem perda de eficácia.⁴ Em outros estudos foi administrado diariamente ácido fólico ou ácido folínico nos dias em que o metotrexato não era utilizado, reduzindo efeitos como náusea e anemia megaloblástica, sem reduzir sua eficácia.¹

Os efeitos tóxicos do metotrexato poderiam ter sido minimizados com a administração profilática de ácido fólico. Nos casos relatados o ácido fólico foi utilizado de forma terapêutica, com bons resultados.

O tratamento da psoríase com metotrexate em baixas doses é relativamente seguro desde que as orientações descritas sejam seguidas.⁹

O metotrexato é excelente opção terapêutica para o tratamento da psoríase, porém, em função de sua grande eficácia, facilidade de aquisição, baixo custo e comodidade posológica, está sujeito a uso indiscriminado. Nos casos relatados, a droga foi utilizada de forma incorreta, reforçando a necessidade da boa orientação oferecida pelo médico. O dermatologista deve informar o paciente e seus familiares, em se tratando de idosos, dos riscos da posologia inadequada, bem como das manifestações clínicas da toxicidade pela droga. A administração profilática de folato também deve ser instituída para maior segurança no uso do medicamento. Os autores acreditam que o metotrexato deva ser utilizado com cautela em pacientes idosos, considerando que eles apresentam perda natural da função renal que pode resultar em intoxicação pela droga.

 

REFERÊNCIAS

1. Roenigk HH, Auerbach R, Mainbach H et al. Metotrexate in psoriasis: Consensus conference. J AM Acad Dermatol 1998;38(3):478-485.        [ Links ]

2. Lopez AA. Toxicidad aguda por metotrexate en psoriasis. Gac Méd Méx 1999;135(5):513-516.        [ Links ]

3. Harrison PV. Methotrexate-induced epidermal necrosis. Brit J Dermatol 1997;116:867-869.        [ Links ]

4. Wallace CA, Sherry DD. A Practical Approach to Avoidance of Methotrexate Toxicity. J Rheumatol 1995;22 (6):1009-1012.        [ Links ]

5.Arruda LHF, Campbell GAM e Takahashi MDF. Psoríase. Anais Brasileiros de Dermatologia 2001;36 (2):141-165.        [ Links ]

6. Monterto LC, Gomez RS, Quirós JFB. Cutaneous Ulcerations in a Patient with Rheumatoid Arthrits Receiving Treatment with Methotrexate. J Rheumatol 2000;27(9) 2290-2291.        [ Links ]

7. Callen JP, Kulp-Shorten CL. Methotrexate. In: Wolkerton SE, Wilkin JK. Systemic Drugs for Skin Diseases. WB Sounders Company, 1991:152-66.        [ Links ]

8. Procter PR. Methotrexate-induced skin necrosis in psoriasis. S Afr Méd J. 1987; 72 (12):888.        [ Links ]

9. Van Dooren-Greebe RJ, Kuijpers ALA, Mulder J et al. Methotrexate revisited: effects of long-term treatment in psoriasis. Brit J Dermatol 1994;130:204-210.        [ Links ]

 

 

Endereço para correspondência
Deborah Skusa de Torre Ataíde
Portão Curitiba PR 80330-310
Tel/Fax: (41) 362-7763
E-mail: deborahataide@terra.com.br

Recebido em 29.11.2001
Aprovado pelo Conselho Consultivo e aceito para publicação em 17.03.2003

 

 

*Trabalho realizado no Serviço de Dermatologia do Hospital de Clínicas da Universidade Federal do Paraná.