¹ Bacterióloga, joven investigadora, Colciencias, 2007.

² Microbiólogo, Ph.D. Profesor Titular, Instituto de Genética Humana, Facultad de Medicina, Pontificia Universidad Javeriana, Bogotá, D.C., Colombia

Fecha de recepción:25/10/2007;Fecha de aceptación:25/02/2008

Resumen

El FNT-α y la IL-10 son citocinas reguladoras que intervienen en los procesos inmunológicos y actúan como mediadores proinflamatorios y antiinflamatorios, respectivamente. Se ha demostrado que los niveles de estos mediadores inciden en la susceptibilidad y en el curso de diferentes enfermedades infecciosas, alérgicas y autoinmunes.

Se ha reportado un importante número de polimorfismos en la región promotora del gen correspondiente y algunos de ellos se han relacionado directamente con los niveles de expresión y producción de estas citocinas, en particular, en los nucleótidos de las posiciones -308 del gen de FNT-a y -1082, -819, -592 del gen de IL-10. Varios estudios han demostrado asociación de estos polimorfismos simples (SNP, single nucleotide polymorphisms) con la susceptibilidad y seriedad de este tipo de enfermedades.

Este artículo de revisión presenta la síntesis de la relación de estos polimorfismos genéticos con la susceptibilidad y el curso de las enfermedades infecciosas, alérgicas y autoinmunes.

Palabras clave: FNT-α, IL-10, polimorfismos, SNP, infección, alergia, autoinmunidad, HLA, complejo mayor de histocompatibilidad.

Abstract

TNF-α and IL-10 are regulatory cytokines that participate in the immune response acting either as pro-inflammatory or as anti-inflammatory mediators, respectively. It has been shown that the levels of these mediators influence the susceptibility and the outcome of different infectious, allergic and autoimmune pathologies. An important number of polymorphisms on the promoter region of the corresponding gene have been related with the levels of expression and synthesis of these cytokines, in particular the polymorphism on positions -308 of TNF-a and -1082, -819 and -592 of IL-10. Other studies have demonstrated the association of these single nucleotide polymorphisms (SNP) with the susceptibility and severity of this type of diseases. This review presents the synthesis of the relationship of these genetic polymorphisms with the susceptibility and evolution of infectious, allergic and autoimmune pathologies.

Keywords: TNF-a , IL-10, polymorphisms, SNP, infection, allergy, autoimmunity, HLA, MHC.

Introducción

Las citocinas son pequeñas moléculas secretadas por células nucleadas en respuesta a estímulos específicos, las cuales están involucradas en diferentes facetas de la inmunidad. Tienen una profunda influencia en procesos infecciosos, alérgicos y autoinmunes. Los niveles de expresión de algunas citocinas, como el factor de necrosis tumoral alfa (FNT-α) y la interleucina 10 (IL-10) pueden influenciar la progresión de estas enfermedades. Se ha demostrado que diferentes alteraciones en la región promotora del gen correspondiente a estas citocinas pueden alterar la trascripción y, por consiguiente, la producción de éstas.

Factor de necrosis tumoral

El FNT-α es una citocina proinflamatoria multifuncional secretada predominantemente por monocitos/macrófagos y células T (1). Fue originalmente identificado como factor antitumoral en suero de ratones después de inyectarlos con bacilos inactivos de Mycobacterium bovis (BCG) y endotoxina (2). El ADNc del FNT-α fue clonado por primera vez en 1984 y se descubrió su estructura y función homóloga a la de la linfotoxina-a (3). EL FNT-a puede inducir la necrosis celular, la muerte celular programada o apoptosis, y también, puede promover el cáncer (4).

Su gen correspondiente está localizado dentro del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) en el cromosoma 6, posición 6p21.3, adyacente a los genes de las linfotoxinas alfa y beta (LT-α y LT-β). Ambos genes están incluidos en el locus denominado FNT (figura 1 ) (5). Se han descrito varios polimorfismos dentro del gen del FNT. Hasta el momento se han descrito cinco microsatélites con múltiples alelos y, a partir de ellos, se han conformado diferentes haplotipos (6). Hay también reportes de los siguientes polimorfismos de nucleótido único (SNP, single nucleotide polymorphisms) en la región promotora del gen del FNT-α: -1031 T/C, -863 C/A, -857 C/A, -851 C/T, -419 G/C, -376 G/A, -308 G/A, -238 G/A, y -49 G/A (7,8). El alelo en la posición -308 (denotado como FNT2) ha sido el más estudiado y está asociado a una alta transcripción del gen de FNT-a (9,10). Varios estudios han asociado el genotipo -308 GA con alta producción de FNT-a en sangre periférica y también después de estimulación in vitro con lipopolisacáridos (11,12). Otros estudios no han hallado un efecto aparente de este polimorfismo en la producción de FNT-a (13,14), pero debe tenerse en cuenta que los individuos que se analizaron en estos estudios no eran sujetos sanos sino pacientes con esclerosis múltiple y que hasta el momento no se ha encontrado asociación de esta enfermedad particular con este tipo de polimorfismos (15).

Interleucina 10

La interleucina 10 (IL-10) es una citocina homodimérica que fue originalmente descrita como ‘factor inhibitorio de citocina’ (CSIF) por su habilidad para inhibir la secreción de citocinas de las células Th1 (16). Los monocitos son la mayor fuente de IL-10 y otras células productoras de esta citocina incluyen las células T (especialmente, las células T CD4+ reguladoras que expresan también CD25 y FOXP3), las células B y las células dendríticas. La IL-10 regula la expresión linfocitaria de IL-4, IL-5 e IFNg.

La expresión de esta citocina tiene efectos inhibitorios y supresores en la función proinflamatoria de las células presentadoras de antígeno (17,18). La IL-10 también inhibe la expresión de moléculas de membrana como el HLA (human leukocyte antigen) de clase II, el CD80, el CD86 y el CD23, regulando así la respuesta inmune. En ausencia de la molécula B7, por ejemplo, no hay proliferación de linfocitos T y no hay producción de citocinas en respuesta al antígeno (19).

El gen de la IL-10 está localizado en el cromosoma 1, en la posición 1q31-1q32 (20). Un gran número de grupos han estudiado los polimorfismos del gen IL-10. Hasta el momento se han reportado en la literatura 49 polimorfismos; de éstos, 46 son polimorfismos de nucleótido único, dos son microsatélites y uno es una pequeña deleción. De éstos, 28 son polimorfismos de la región promotora y 20 no codifican ni regulan. La figura 2 muestra la localización de los principales polimorfismos reportados en el gen de la IL-10 (21).

Se ha reportado asociación de los haplotipos configurados por los alelos en las posiciones -1082, -819 y -592 con los niveles de expresión de IL-10, en cuanto el haplotipo -1082A/-819T/-592A está asociado con producción disminuida de IL-10, al compararlo con el haplotipo -1082G/-819C/-592C (22-24).

Asociación de los polimorfismos de FNT-α e IL-10 con enfermedades infecciosas

La susceptibilidad del huésped al agente microbiano y las manifestaciones específicas de las enfermedades infecciosas están influenciadas por factores ambientales y por factores genéticos. Uno de los principales factores genéticos involucrados en la susceptibilidad a las enfermedades infecciosas es el polimorfismo de las regiones promotoras que inciden en la expresión de citocinas reguladoras de la respuesta inmune.

En la tabla 1 se presenta una síntesis de las asociaciones reportadas entre los polimorfismos de IL-10 y FNT-a y algunas enfermedades infecciosas.

Hepatitis

La infección por los virus de la hepatitis B y C puede llevar a un número de portadores asintomáticos a desarrollar hepatitis agudas o crónicas, cirrosis y carcinoma primario hepatocelular. Los variables resultados clínicos y patrones de infección asociados a estos microorganismos están determinados por factores virales, pero también, desempeñan un papel importante los factores genéticos e inmunológicos del huésped (25,26).

Los estudios de asociación de los polimorfismos del gen IL-10 y del gen del FNT-a han sido contradictorios. Se ha asociado el genotipo -1082GG de IL-10 (involucrado en la alta producción de IL-10) con infección persistente, influenciando la expresión clínica de la infección por virus de la hepatitis C (27,28). Paladino y colaboradores establecieron un incremento en la frecuencia del genotipo -1082 GG en pacientes del sexo femenino que no habían eliminado el virus de la hepatitis C al compararlo con los controles. Este genotipo tuvo una mayor frecuencia en mujeres no cirróticas que en los controles. En pacientes negativos para ARN, la frecuencia de GA fue elevada al compararla con los controles, y se concluyó que las mujeres portadoras del genotipo GG tienen una mayor producción de IL-10 y estos altos niveles en estos individuos están asociados con un gran riesgo de una ineficiente resolución de la infección por virus de la hepatitis C, así como con el desarrollo de una infección crónica con bajo riesgo de progresión a cirrosis en mujeres (29).

Knapp observó que el genotipo -1082 AA y los haplotipos homocigotos ATA/ATA y ACC/ACC eran más frecuentes entre los pacientes con resolución rápida (27). Kusumoto no encontró asociación de los polimorfismos de IL-10 o del polimorfismo de FNT-a con alteraciones en la resolución de la infección por virus de la hepatitis C o niveles de alanino-aminotransferasa (ALT), pero sí asoció el polimorfismo -308 del FNT-a con la fibrosis hepática (30). En pacientes rusos con virus de la hepatitis C se encontró asociación del polimorfismo de FNT -308 (31). En Japón no observaron diferencias significativas de pacientes con virus de la hepatitis C y el polimorfismo -308 de FNT-α (32).Se encontró asociación de los polimorfismos -863C/-308G con persistencia viral de virus de la hepatitis C en individuos negros al compararlos con individuos blancos (33).

Lio y colaboradores observaron que, al evaluar los genotipos combinados de FNT-a y de IL-10, se revelaba un incremento significativo del “genotipo antiinflamatorio” (-863CC baja producción de FNT/-1082GG alta producción de IL-10) en un grupo con infección reducida de virus de la hepatitis C comparado con pacientes con infección persistente (34). Varios autores han reportado resultados negativos en la asociación de los polimorfismos de IL-10 en pacientes con el virus de la hepatitis B al compararlos con controles no infectados. Sin embargo, se han observado diferencias significativas de los genotipos -819TT y -592AA en pacientes con hepatitis crónica al compararlos con pacientes portadores de virus de la hepatitis B, por lo cual se concluyó que estos polimorfismos no están asociados con la susceptibilidad a la infección, pero sí con la progresión de la enfermedad (35-37).

Tseng y colaboradores analizaron los polimorfismos de IL-10 en pacientes portadores de virus de la hepatitis B con carcinoma hepatocelular, y encontraron que el genotipo -592 CC de IL-10 se asociaba con gran riesgo de carcinoma hepatocelular comparado con los genotipos -592 AC y AA de IL-10, lo cual demostraba que este genotipo puede afectar el resultado de la infección crónica del virus de la hepatitis B (38).

El genotipo -308 GG de FNT-a se ha asociado con un gran riesgo de hepatitis B crónica, con lo que se concluye que este polimorfismo desempeña un importante papel como un factor genético del hospedero en la progresión de la enfermedad (35,39-42).

Tuberculosis

La tuberculosis es uno de los mayores problemas de salud pública en el mundo. Aproximadamente un tercio de la población mundial está infectada con Mycobacterium tuberculosis, su agente causal, aunque se prevee que sólo el 10% de los infectados van a progresar a una tuberculosis activa. Los factores genéticos son determinantes importantes de la susceptibilidad a la tuberculosis (43).

Sin embargo, los estudios de susceptibilidad genética a la enfermedad han sido contradictorios, en lo que respecta a los genes de citocinas. El polimorfismo -308 de FNT-a no se ha encontrado asociado con susceptibilidad a la tuberculosis (44-48). Correa y colaboradores encontraron asociación del genotipo GG de -308 de FNT-a con tuberculosis y concluyeron que el genotipo AA era un factor protector contra tuberculosis (49,50), mientras que otros autores observaron un incremento de AA -308 de FNT-a en tuberculosis pulmonar y en tuberculosis crónica al compararlos con los controles (51,52).

Selvaraj y colaboradores analizaron el polimorfismo -308 de FNT-a combinado con los haplotipos de HLA y observaron asociación del HLA-B17 y -308 A en pacientes con recaída bacteriológica, lo cual sugiere que el FNT-a no está asociado  con la susceptibilidad de tuberculosis pulmonar, pero que, en combinación de HLA-B17, está asociado como factor protector contra la infección, o bien, con el incremento de la susceptibilidad de una recaída bacteriológica (48).

Varios estudios han observado asociación del genotipo -1082 GG de IL-10 en pacientes con tuberculosis pulmonar comparados con los controles (51,53) y el genotipo -1082 AA en pacientes con tuberculosis pleural (46). Shin y colaboradores analizaron los tres polimorfismos de IL-10 y encontraron una significativa asociación del polimorfismo -592 A con la disminución de las manifestaciones de tuberculosis. La frecuencia del genotipo -592 C fue mayor en controles normales que en los pacientes con infección de tuberculosis (54).

Lepra

La lepra es una infección micobacteriana crónica causada por Mycobacterium leprae, caracterizada por un largo periodo de incubación (55). La susceptibilidad del huésped a las manifestaciones específicas de la enfermedad, en particular a los fenotipos grave o leve (paucibacilar), están influenciadas por factores ambientales y genéticos (56).

El polimorfismo -308 de FNT-a demostró asociación con el incremento de la susceptibilidad a la lepra lepromatosa pero no a la tuberculoide (57,58). En Brasil, un estudio del mismo alelo de FNT-a mostró protección contra la lepra (59). Fitness y colaboradores no encontraron asociación de este polimorfismo en pacientes con lepra al compararlos con los controles (60).

Los grupos brasileños han demostrado que el haplotipo -1082A/-819C/-592C de IL-10 se asocia con resistencia a la lepra y el haplotipo -1082A/-819T/-592A con el riesgo de desarrollar una forma grave de lepra, lo que indica que estos polimorfismos están involucrados en el resultado de la enfermedad (59,61,62).

Paludismo

El paludismo, o malaria, causado por el parásito Plasmodium falciparum, es una causa significativa de mortalidad y morbilidad en todo el mundo. Los individuos que viven en áreas endémicas experimentan una infección subclínica persistente, pero sólo una minoría desarrolla la forma grave de la enfermedad. Esta variación depende de componentes genéticos del huésped y del patógeno (63).

En estudios clínicos se ha demostrado correlación de niveles altos de FNT-a con el paludismo cerebral y de niveles bajos de IL-10 con el paludismo anémico grave (64). Los estudios de asociación de los polimorfismos de IL-10 y FNT-a han sido contradictorios. El polimorfismo -308 de FNT-a se ha asociado con paludismo leve, lo que sugiere que tiene un efecto moderador de la enfermedad (65,66). Aidoo y colaboradores encontraron asociación del polimorfismo -308 de FNT-a en niños con paludismo y presentaban una asociación significativa de este polimorfismo con alta parasitemia de P. falciparum (67). También se ha asociado a los portadores -308 A con reinfección con el parásito P. falciparum (68). Por el contrario, Upperman y Ubalee no encontraron asociación significativa de este polimorfismo con el paludismo (69,70).

En varios estudios se ha encontrado asociación de los polimorfismos de IL-10 en pacientes con paludismo (69,71). Wilson y colaboradores encontraron asociación del haplotipo -1082G/-592C como protector de paludismo cerebral en niños gambianos (72). Por el contrario, Ohashi no encontró asociación del polimorfismo -1082 con paludismo grave en Tailandia (73).

Leishmaniasis

La leishmaniasis humana es causada por un protozoario del género Leishmania. Se caracteriza por presentar una gran variedad de fenotipos, como infección asintomática, enfermedad cutánea, enfermedad mucocutánea o enfermedad visceral. Este complejo heterogéneo de la interacción huésped-parásito está determinado por la genética del parásito, por los antecedentes genéticos del huésped y por su respuesta inmune (74).

No se encuentran en la literatura estudios de los polimorfismos de IL-10 asociados a leishmaniasis, pero en varios estudios se han encontrado altos niveles de IL-10 en pacientes con leishmaniasis cutánea (75,76) y bajos niveles de IL-10 en pacientes con leishmaniasis mucocutánea (77).

Los estudios sobre el polimorfismo -308 del FNT-a han sido contradictorios. No se ha encontrado asociación de este polimorfismo con leishmaniasis cutánea (78). Los pacientes con leishmaniasis visceral de Brasil han presentado asociación con este polimorfismo y, por el contrario, los pacientes de Túnez con leishmaniasis visceral no presentan asociación significativa (79,80). Cabrera y colaboradores encontraron asociación de este polimorfismo en pacientes con leishmaniasis mucocutánea (81).

Enfermedad de Chagas

La enfermedad de Chagas, causada por el protozoario intracelular Trypanosoma cruzi, afecta principalmente a los habitantes de Centroamérica y Suramérica (82). La mayoría de los humanos infectados por este parásito sobreviven a la fase aguda inicial, pero algunos desarrollan enfermedad crónica, lo cual indica que la respuesta generada en estos individuos no es capaz de controlar la infección, permite la supervivencia del parásito en los tejidos y da lugar al desarrollo de lesiones focales inflamatorias, características de la fase crónica de la enfermedad (83,84).

En la literatura no se encuentran estudios de los polimorfismos de nucleótido único de IL-10 en pacientes con enfermedad de Chagas, pero sí se han correlacionado los niveles de IL-10 con esta enfermedad y se encuentran niveles elevados de esta citocina en pacientes con enfermedad cardiaca comparados con los controles sanos (85-87). Moreno y colaboradores encontraron, por su parte, asociación de los microsatélites de IL-10 en pacientes con enfermedad de Chagas y concluyeron que éstos pueden conferir susceptibilidad a la enfermedad (88). Courtin y colaboradores analizaron el polimorfismo -592 de IL-10 en pacientes con tripanosomiasis africana que demostraban riesgo bajo para la enfermedad, lo cual sugiere la posibilidad que tenga un efecto protector (89).

En varios estudios se han observado altos niveles de FNT-a en plasma de pacientes con cardiomiopatía grave, lo cual sugiere que las anormalidades del equilibrio de la citocina FNT-a pueden participar en la evolución de la patogénesis de enfermedad de Chagas crónica (90-93).

La presencia del alelo FNT2 se ha asociado con el desarrollo de cardiomiopatía chagásica crónica en pacientes mexicanos y con la reducción de la supervivencia de pacientes brasileños con cardiomiopatía chagásica (94,95), pero no en pacientes del Perú y del mismo Brasil (96,97).

Asociación de los polimorfismos de TNF-α e IL-10 con enfermedades alérgicas

Las enfermedades alérgicas son de gran importancia clínica y, hasta el presente, pobremente comprendidas desde el punto de vista molecular y genético. El asma y la dermatitis atópica constituyen las enfermedades alérgicas más predominantes y estudiadas (98).

Varios estudios han reportado asociación del haplotipo ATA de IL-10 con enfermedades alérgicas como el asma (99,100) y la dermatitis atópica (101,102). Este haplotipo y el alelo -592 A de IL-10 también se asociaron con niveles elevados de IgE en suero y con un recuento alto de eosinófilos en pacientes asmáticos (100,101,103,104).

Algunos estudios han encontrado evidencia de asociación del polimorfismo -308 de FNT-α y el asma (105-107). Sin embargo, otros estudios han observado asociación de este polimorfismo en niños asmáticos con hipersensibilidad bronquial, pero no en niños asmáticos sin hipersensibilidad (108,109). En cuanto a la dermatitis atópica, no se ha encontrado asociación con este polimorfismo (110,111).

En la tabla 2 se presenta de manera resumida las diferentes asociaciones de los polimorfismos de IL-10 y FNT-α con estas dos enfermedades alérgicas.

Asociación de los polimorfismos de FNT-a e IL-10 con enfermedades autoinmunes

Las enfermedades autoinmunes están influenciadas por diferentes mecanismos inmunológicos. A través de los años se han hecho múltiples estudios para su comprensión y se han encontrado asociaciones genéticas que pueden contribuir a la susceptibilidad o progresión de la enfermedad, tal y como sucede con los genes de las citocinas reguladoras IL-10 y FNT-a.

En la tabla 3 se presenta de manera resumida la asociación de los diferentes polimorfismos de IL-10 y de FNT-a con algunas enfermedades autoinmunes.

Esclerosis múltiple

La esclerosis múltiple es una enfermedad inflamatoria desmielinizante de etiología desconocida, caracterizada por daño multifocal del sistema nervioso central, causado presumiblemente por procesos autoinmunes que conducen a la desmielinización, a la destrucción de oligodendrocitos y a la lesión axonal (112). Las influencias genéticas y ambientales pueden modular la susceptibilidad a la esclerosis múltiple (113). Los componentes inflamatorios y antiinflamatorios, como el FNT-a y la IL-10, son genes candidatos para fundamentar desde el punto de vista molecular el desarrollo de la enfermedad.

Varios investigadores han buscado la influencia de los polimorfismos de estos genes en la susceptibilidad a la esclerosis múltiple, pero no han encontrado asociación significativa. Por ejemplo, Forte y colaboradores no encontraron asociación con los polimorfismos -1082 de IL-10 y -308 de FNT-a (114). En otros estudios en la población europea no se encontró correlación entre el polimorfismo -1082 A de IL-10 y la enfermedad (115), pero pacientes con baja expresión de este alelo mostraron tendencia hacia un peor resultado clínico (116). En población caucásica, no hubo asociación de ningún polimorfismo de IL-10 con la susceptibilidad a esclerosis múltiple o con el resultado de la enfermedad (117,118). Se reportaron resultados similares del polimorfismo -308 A de FNT-a y la progresión de la enfermedad (15,119,120).

Lupus eritematoso sistémico

El lupus eritematoso sistémico es un trastorno inflamatorio crónico multisistémico que afecta predominantemente a las mujeres, caracterizado por daño vascular y la presencia de cierto grupo de anticuerpos circulantes (121). Se han estudiado determinados genes que influyen en la susceptibilidad al lupus eritematoso sistémico, entre ellos los polimorfismos de FNT-a y la IL-10.

Suárez y colaboradores analizaron la distribución de los niveles transcritos de IL-10 y FNT-a según los genotipos del promotor en individuos sanos y pacientes, y encontraron que los pacientes con lupus eritematoso discoide presentaban alta producción de IL-10 y baja producción de FNT-a con genotipos -1082GG IL-10 y -308GG FNT-a. En el lupus eritematoso sistémico encontraron alta producción de FNT-a independientemente de la producción de IL-10, por lo cual concluyeron que los altos niveles de FNT-α pueden ser un factor de riesgo para esta enfermdad, mientras que combinados los genotipos de IL-10 y FNT-α se encuentra una asociación con la susceptibilidad a lupus eritematoso discoide (122).

En otros estudios se ha reportado asociación de los polimorfismos -1082 GG y -592CC del gen IL-10 con lupus eritematoso sistémico, ya que ellos están involucrados con la alta producción de IL-10 (123,124). Lee y colaboradores realizaron un estudio de metanálisis del polimorfismo -308 del FNT-a, analizaron 21 reportes y encontraron que este polimorfismo puede conferir susceptibilidad al lupus eritematoso sistémico en población europea, pero no en población asiática o africana (125). Tampoco se encontraron diferencias significativas de este polimorfismo en la población mexicana, aunque se encontró asociación del polimorfismo -238 de FNT-a (126). En Colombia, el polimorfismo -308 de FNT-a mostró asociación con lupus eritematoso sistémico en un número importante de pacientes (49,50). En pacientes con lupus eritematoso sistémico se encontró que el polimorfismo -308 de FNT-a aumentaba el riesgo de involucrar el sistema nervioso central y aumentaba la frecuencia de los anticuerpos anti-La (127).

En varios estudios se ha demostrado asociación entre el complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) clase II y el lupus eritematoso sistémico, y la asociación más frecuentemente reportada en población blanca es con HLA-DR3 (128). Se ha demostrado que la asociación con el polimorfismo -308 de FNT-a es independiente de HLA-DR3 (129,130).

Artritis reumatoidea

La artritis reumatoidea es un trastorno autoinmune sistémico, crónico e inflamatorio, caracterizado por inflamación simétrica de las articulaciones sinoviales, el cual lleva a una erosión progresiva del hueso y el cartílago (131). Hay reportes contradictorios sobre la asociación de los polimorfismos de IL-10 con artritis reumatoidea y éstos pueden ser un marcador independiente de susceptibilidad y gravedad de esta enfermedad autoinmune.

En la población inglesa se encontraron diferencias significativas del alelo A del polimorfismo -1082 de IL-10 entre pacientes con artritis reumatoidea juvenil y controles, lo que sugiere que este polimorfismo puede participar en la patogénesis de la enfermedad (132). Otro grupo reveló una significativa asociación del haplotipo ATA (-1082A/-819T/-592A) del gen IL-10 y lo correlacionó con la baja producción de IL-10 bajo estimulación in vitro con lipopolisacáridos (23).

Padyukov y colaboradores encontraron asociación de este polimorfismo en mujeres con artritis, a diferencia de los hombres que presentaron la misma frecuencia que la población sana (133). Otros autores no encontraron asociación con los polimorfismos de IL-10 lo cual indica que éste no sería un factor de riesgo de la enfermedad (134-139). Lo contrario sucede con el polimorfismo -308A de FNT-a, en el cual se ha encontrado una asociación independiente del HLA-DR al compararlo con los controles (50,135,140,141). Ozen y colaboradores encontraron asociación de este polimorfismo de FNT-a en el grupo de Turquía, pero no hubo asociación en los pacientes checos, lo que sugiere que este polimorfismo puede operar de manera variable en la definición del desarrollo de la enfermedad en poblaciones diferentes (142).

Diabetes mellitus

La diabetes mellitus se ha clasificado en dos tipos: tipo I y tipo II. Se cree que la diabetes mellitus tipo I es resultado de una eliminación selectiva de células pancreáticas β causada por una reacción autoinmune inflamatoria progresiva. Se han reportado factores genéticos y ambientales que pueden ser responsables de la autoinmunidad (143,144). La diabetes mellitus tipo II es la forma más común de diabetes y la resistencia a la insulina es su principal causa (145).

No se han observado diferencias significativas entre los polimorfismos de IL-10 y pacientes con diabetes tipo I (146,147). Se reportaron resultados similares en diabetes tipo II, aunque se encontró asociación del haplotipo ATA con el riesgo a la obesidad y la resistencia a la insulina (148,149). Ide y colaboradores encontraron mayor frecuencia del haplotipo ATA en pacientes japoneses con diabetes del adulto que en pacientes menores de 18 años, lo cual sugiere que estos polimorfismos estarían asociados con el comienzo tardío de la diabetes tipo I en el Japón (150).

Se ha encontrado asociación del polimorfismo -308 de FNT-a en pacientes con diabetes tipo I (151,152). Das y colaboradores asociaron los niveles basales de FNT-a de pacientes con diabetes tipo I y el polimorfismo -308A, y concluyeron que el FNT-a puede llevar a incrementar la susceptibilidad de la diabetes tipo I (11). Lo contrario sucede con los pacientes con diabetes tipo II, que no presentan diferencias significativas con los controles (153,154). El genotipo GG también presentó asociación con obesidad y resistencia a la insulina (152).

Espondilitis anquilosante

La espondilitis anquilosante es una enfermedad reumática inflamatoria que afecta el esqueleto axial. Esta forma extrema lleva a una fusión e inflexibilidad de la columna vertebral y causa dolor en la espalda característico por la inflamación (155). Se ha pensado que hay un componente autoinmune en la patogénesis de la enfermedad, ya que se el antígeno HLA-B27 está fuertemente asociado con espondilitis anquilosante (156).

En varios estudios no se ha encontrado asociación del polimorfismo de FNT-a en la espondilitis anquilosante (157,158). La frecuencia alélica fue significativamente baja comparando con los controles, pero no fue diferente comparándolos con los controles positivos para HLA-B27 (159). Rudwaleit y colaboradores analizaron la producción de FNT en células T en pacientes con HLA-B27 y el polimorfismo -308 de FNT-a, y encontraron una baja producción de FNT-a y una diferencia significativa del genotipo GG del polimorfismo -308, lo cual sugiere que aquellos individuos positivos para HLA-B27 con el genotipo -308 AA y alta producción de FNT-a, podrían corresponder a un haplotipo protector para la espodilitis anquilosante (160). En otro estudio interétnico en la población alemana e inglesa sobre el polimorfismo de FNT-a, se asoció la enfermedad al genotipo -308 GG en la población alemana, lo que coincide con otros estudios en esta población (161); sin embargo, no encontraron asociación en la población Inglesa, por lo que concluyen que este polimorfismo no está directamente involucrado en la enfermedad (162). Recientemente se encontraron diferencias significativas del polimorfismo -850 C/T de FNT-a entre pacientes negativos para HLA-B27 con espondilitis anquilosante y en controles sanos, lo que reconfirma el resultado y demuestra que la asociación en la susceptibilidad a espondilitis anquilosante puede ser independiente de HLA-B27 (163).

No se encuentra suficiente literatura sobre la asociación de los polimorfismos de IL-10 con espondilitis anquilosante. Goedencke y colaboradores estudiaron los tres polimorfismos de IL-10 en pacientes con espondilitis anquilosante y no encontraron asociación de los polimorfismos o haplotipos de IL-10 con la susceptibilidad a esta enfermedad, por lo cual concluyeron que estos polimorfismos no tienen efectos significantes en la susceptibilidad (164).

Psoriasis

La psoriasis es una enfermedad autoinmune de la piel similar a otras enfermedades autoinmunes, como artritis reumatoidea, esclerosis múltiple y diabetes juvenil (165). Se cree que la psoriasis es una enfermedad multigénica, cuya expresión depende particularmente de factores externos (166). Los recientes reportes de asociación del polimorfismo -308 de FNT-a con esta enfermedad han sido contradictorios. Li y colaboradores realizaron estudio de metanálisis con 997 casos de psoriasis y 943 controles, y encontraron que los genotipos AA y GA de -308 de FNT-a reducen significativamente el riesgo de psoriasis comparado con el genotipo GG, lo cual sugiere que éste puede ser usado como marcador para la predicción del riesgo de esta enfermedad (167). Otros autores no encontraron diferencias significativas entre el polimorfismo -308 con psoriasis (168-171).

Se reportaron resultados similares sobre los polimorfismos de IL-10, en donde no se encontraron asociaciones significativas con psoriasis (172,173). Kingo y colaboradores observaron que el haplotipo ACC de IL-10 está asociado con la baja actividad de la enfermedad y el haplotipo ATA está asociado con la erupción persistente. El haplotipo ACC está asociado con la alta producción de IL-10 y el haplotipo ATA está relacionado con baja producción de IL-10, por lo cual concluyeron que estas diferencias en la secreción de IL-10 determinarían el curso clínico de la psoriasis (174).

Discusión y conclusiones

La regulación de la respuesta inmune es determinante en la evolución hacia la enfermedad. En el caso de las enfermedades autoinmunes y alérgicas, una baja expresión de elementos reguladores, como la IL-10, puede incidir en la gravedad de la enfermedad. Por el contrario, en las enfermedades infecciosas, la expresión exagerada de citocinas reguladoras, como la IL-10, puede determinar la persistencia del microbio en el organismo, puesto que la respuesta inmune no se desarrolla convenientemente. El delicado balance entre citocinas proinflamatorias (como FNT-a) y citocinas antiinflamatorias (como IL-10) se configura, en estos términos, como un importante eje molecular de la homeostasis de la inmunidad (64,92,175,176).

El estudio de la asociación de los polimorfismos genéticos que inciden en los niveles de expresión de las citocinas reguladoras permite concluir que diferentes alelos inciden de manera específica en el desarrollo de la enfermedad (11,23,122,160).

Los resultados diferentes, y a veces contradictorios, de los estudios genéticos en diferentes enfermedades se pueden atribuir a las diferencias de diseño del estudio y al tamaño de la muestra. La selección de un grupo de control apropiado es crítica para la valoración de la frecuencia alélica de la población, ya que se ha reportado que la frecuencia de estos polimorfismos varía en diferentes grupos étnicos (177-180).

Otro factor importante en la susceptibilidad genética a la enfermedad inmunológica es el desequilibrio de unión con otros genes involucrados en la respuesta inmune, ya que algunos alelos de genes diferentes no se asocian siempre al azar en los gametos. Este desequilibrio de ligamiento se observa especialmente en el seno del complejo mayor de histocompatibilidad y, en particular, entre el FNT y el HLA. Por otra parte, estos desequilibrios de ligamiento pueden estar representados en combinaciones diferentes en diferentes grupos étnicos en diferentes áreas geográficas (181).

En términos generales, la identificación de polimorfismos en las regiones promotoras o de codificación de muchas citocinas y la demostración de que estos polimorfismos se asocian con los niveles de producción de las mismas, han generado una gran cantidad de reportes sobre la asociación de estos polimorfismos con diferentes enfermedades. En la gran mayoría de los casos, los resultados no han sido suficientemente concluyentes y las asociaciones, aunque significativas, no son fuertes y en muchos casos son, como decíamos, contradictorias. Como es frecuente en los estudios de asociación genética en enfermedades multifactoriales, como las descritas en esta revisión, muchas veces se adolece, además de reducidos tamaños de muestra, de otro tipo de problemas, como la heterogeneidad genética, la epistaxis, la estratificación de la muestra, la selección de casos y controles o las variaciones étnicas.

Sin embargo, en el caso de las enfermedades infecciosas, los polimorfismos de los genes de citocinas, tales como el FNT-a y la IL-10, determinan en algunos casos de manera clara la gravedad de la infección. En particular, en el caso de la enfermedad de Chagas, la existencia de un polimorfismo determinado puede significar o no la progresión a la fase crónica y a una cardiomiopatía que comprometerá la vida del enfermo (95). Otro ejemplo es la hepatitis B, en la cual se ha observado que determinados alelos pueden condicionar la gravedad de la enfermedad y conllevar al desarrollo de un carcinoma hepatocelular (38). En ambos casos, aunque el polimorfismo puede o no ser relevante en la adquisición de la infección, se ha encontrado que son determinantes en la progresión a estados críticos entre los individuos infectados.

En la artritis reumatoidea, se ha observado que en modelos animales carentes de una proteína reguladora de la transcripción, como la tristetrapolina (TTP), se puede desencadenar una expresión exagerada de FNT-a con componentes inflamatorios locales y sistémicos similares a la artritis reumatoidea, fenómeno aún no comprobado en humanos. Estos hallazgos, junto con los relativos a los polimorfismos de la región promotora que inciden en los niveles de esta citocina, podrían llevar a postular que una regulación postranscripcional de la síntesis de FNT-a podría ser de utilidad terapéutica en la artritis reumatoidea, como lo sugirieron recientemente Cañas e Iglesias (182).

El hallazgo de polimorfismos asociados claramente a una enfermedad en una población determinada puede sustentar aproximaciones terapéuticas específicas esencialmente basadas en terapias de reemplazo, pero principalmente, servirá en la determinación del grado de susceptibilidad que presenta un individuo perteneciente a una familia con antecedentes de enfermedades de tipo alérgico o autoinmune de desarrollar el mismo tipo de enfermedad.

En estos términos, cuando se encuentra un antecedente familiar de enfermedad infecciosa, alérgica o autoinmune, se podría pensar en una tipificación del haplotipo involucrado, como se hace ya con otras enfermedades genéticas o con las enfermedades tumorales como el cáncer de seno, las cuales tienen hoy en día definidos marcadores genéticos específicos en diferentes poblaciones.

Correspondencia:

Alberto Gómez Gutiérrez, Ph.D.

Carrera 7 Nº 40-62, edificio 32, Instituto de Genética Humana, Facultad de Medicina, Pontificia Universidad Javeriana, Bogotá, D.C., Colombia Teléfono: 320 8320, extensión 2794

gomez@javeriana.edu.co

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