Resumen: Se presenta un caso inusual de una variante de leucemia de c�lulas peludas en una mujer de 75 a�os de edad que debut� con una infiltraci�n d�rmica de 15 meses de evoluci�n con lesiones viol�ceas que se desarrollaron de forma progresiva en ambas mamas hasta ocasionar la deformidad de la areola. Se realiz� una biopsia de la lesi�n cunt�nea que se complement� con un estudio ultraestructural. Los marcadores inmunol�gicos en sangre perif�rica determinaron un fenotipo de c�lulas B con restricci�n ist�pica kappa. Instaurado el tratamiento con interfer�n alfa2b las lesiones cut�neas regresaron a las tres semana en su totalidad aunque persisti� la afectaci�n sist�mica falleciendo con enfermedad activa a los 5 meses del diagn�stico.
Introducci�n
La Tricoleucemia o Leucemia de C�lulas Peludas (LCP), es una enfermedad linfoproliferativa cr�nica, caracterizada por esplenomegalia, pancitopenia e infecciones recurrentes. Desde la descripci�n de Bouroncle en 1958 se describe que est� caracterizada por una poblaci�n de c�lulas cuyo rasgo m�s caracter�stico es que poseen prolongaciones citoplasm�ticas a modo de "pelos" (tricoleucocitos). Estas c�lulas suelen presentar una fuerte reacci�n fosfatasa �cida tartrato resistente y casi siempre tienen un inmunofenotipo B. Este tipo de proceso representa entre el 1 al 2% de todos los s�ndromes linfoproliferativos cr�nicos y suelen afectar a varones con una proporci�n 4/1.
Al margen de �ste cuadro cl�sico se ha descrito la que se conoce como Variante Tricoleuc�mica, que afecta fundamentalmente a mujeres, suelen tener c�lulas tartrato resistente negativas, presentan una menor fibrosis en m�dula �sea y adem�s, a nivel ultraestructural los elementos celulares carecen de complejos ribos�micos laminares ("lamelares") caracter�sticos de la tricoleucemia cl�sica.
Dentro de lo inusual de las tricoleucemias variantes, el caso presentado debut� con una infiltraci�n d�rmica de ambas mamas comprometiendo su areola, hecho informado infrecuentemente. En la exploraci�n f�sica completa de la paciente se puso de manifiesto una enfermedad sist�mica con presencia de esplenomegalia gigante, hepatomegalia, derrame pleural e infiltraci�n de la m�dula �sea
INFORME DEL CASO.
Mujer de 74 a�os de edad a la que se le atiende en interconsulta por presentar lesiones purp�reas de 15 meses de evoluci�n localizadas en ambas mamas que adoptaban una forma en llamarada y que afectaban al pez�n y a la areola (figura 1). La paciente refiri� que se hab�an iniciado y desarrollado de forma progresiva en ambas mamas y que dada la ausencia de dolor y de supuraci�n por los pezones no sinti� la necesidad de consultarlo. El cuadro cl�nico se acompa�aba desde hac�a un a�o de anorexia y p�rdida de peso de 20 Kg. Quince d�as antes de su ingreso comenz� con disnea que se hizo progresiva, motivo por el que acudi� a Urgencias.
Figura 1 De la exploraci�n f�sica destacaba una disminuci�n del murmullo vesicular en mitad inferior del hemit�rax derecho; un abdomen globuloso con esplenomegalia gigante que llegaba hasta la fosa il�aca, en l�mite l�nea media umbilical, no dolorosa; y hepatomegalia a 7 cm. del reborde costal. No se palparon adenopat�as perif�ricas cl�nicamente significativas.
Datos complementarios m�s destacados:
HEMOGRAMA: leucocitos 2200 (27 S, 1C, 68 L, 2 M, 2 Eo), Hb 12.5, Hematocrito 37.8, VCM 98, ADE 15.7, Plaquetas 125.000; reticulocitos 11x1000; frotis de sangre periferica: Linfocitosis la mayor�a de aspecto maduro, ocasionalmente con citoplasma amplio, levemente bas�filo, y prolongaciones citopl�smicas. Cuantificacion inmunoglobulinas: IgG 1310, IgA 151, IgM 28, IgE 6.
ASPIRADO MEDULA OSEA: Abundantes megacariocitos en diferentes estadios madurativos. Serie roja hiperplasiada en cuant�a moderada sin diseritropoyesis. Serie blanca con moderada degranulaci�n en las formas m�s maduras aunque con presencia de todos sus elementos. Eosinof�lia del 7%. Adem�s mostr� una infiltraci�n linfoide polimorfa que representaba el 31% de la celularidad, constituida por linfocitos de aspecto normal y otros de mayor tama�o, con citoplasma amplio y basof�lico, sin nucleolo. El 9% de los linfocitos presentaba un citoplasma desflecado.
MARCADORES INMUNOLOGICOS EN SANGRE PERIFERICA: CD 19(+), CD 22(+), CD 23(-), FMC 7 positivos (37%), Kappa positivos, Lambda(-), CD 5: 19% de linfocitos T residuales, CD 103 positivo 35%, CD 25(-), CD11c positivo 86%, CD 10(-). ESTUDIO ADN: Coeficiente de variaci�n 3.32, Fase Go/G1:99.8, Fase S 0.1, Fase G2/M 0.1. �ndice ADN no aneuploid�a.
CITOQUIMICA EN SANGRE PERIFERICA: Fosfatasa �cida: positiva difusa d�bil en todos los linfocitos. Inhibici�n L. Tart�rico: No existe tartrato resistencia.
TAC TORACO-ABDOMINAL: Adenopat�as mediast�nicas e hiliares izquierdas. Derrame pleural derecho que produce atelectasia del l�bulo inferior. Hepatomegalia homog�nea sin LOEs (Lesi�n Ocupante de Espacio). Esplenomegalia gigante que tras inyecci�n demuestra varios defectos de repleci�n. Compresi�n y desplazamiento g�strico a la derecha. Adenopat�as en ligamento gastrohep�tico y retroperitoneales. �tero de aspecto involutivo con una zona hipodensa en centro de la cavidad uterina. Ri��n izquierdo comprimido y desplazado hacia atr�s que conserva su funcionalidad.
BIOPSIAS PLEURALES y HEPATICAS: Compatibles con infiltraci�n por un proceso linfoproliferativo de c�lulas uniformes de talla media con sus n�cleo en disposici�n central y nucleolo prominente. BIOPSIA DE MEDULA OSEA: Descrita como cambios reactivos inespec�ficos sin fibrosis.
El fenotipo inmunol�gico de este proceso linfoproliferativo se estableci� como compatible con una Tricoleucemia variante de c�lulas B con restricci�n isot�pica kappa.
HALLAZGOS HISTOL�GICOS Y ULTRAESTUCTURALES.
Se hizo biopsia de la lesi�n cut�nea referida e histol�gicamente nos encontramos con una densa celularidad compuesta por elementos isomorfos de talla media y de aspecto reniforme, que insinuaban en algunos campos una distribuci�n nodular no bien definida. Se pudo distinguir en �stas c�lulas un citoplasma moderadamente abundante y que ocasionalmente adoptan la apariencia en "huevo frito" con un n�cleo central y citoplasma claro alrededor. �stas c�lulas era de talla media con sus n�cleo en disposici�n central y nucleolo prominente. No hab�a infiltraci�n de la epidermis (figuras 2 y 3). En las im�genes mostradas podr�a interpretarse la presencia de un pseudosinusoide formado por un peque�o lago de c�lulas rojas rodeadas de c�lula monocitoides, y una imagen central dif�cil de interpretar pudiendo sospecharse un fen�meno de emperipolesis como se ha sugerido en la discusi�n del caso. Esta imagen es desconocida fuera de las localizaciones mencionadas.
En la imagen ultraestructural (figura 4) observamos que las c�lulas ten�an las prolongaciones citoplasm�ticas caracter�sticas tal como se describen en los tricoleucocitos (que se encuentran en toda la periferia de la circunferencia celular a diferencia de las que se muestran en los linfomas de la zona marginal espl�nica o la de los linfocitos pilosos circulantes) pero hay ausencia de cuerpos lamelares que suelen ser evidentes y numerosos en la tricoleucemia com�n y descritos como ausentes en la Variante Tricoleuc�mica.
Figura 2
Figura 3
Figura 4
EVOLUCI�N CL�NICA DE LA PACIENTE
Instaurado el tratamiento con Interfer�n alfa 2b regresaron las lesiones cut�neas en su totalidad a las tres semanas pero persisti� el derrame pleural y se incremento la visceromegalia. Ante estos datos de progresi�n se inici� un tratamiento con Pentostatina durante 15 d�as no obteni�ndose ninguna respuesta. La paciente falleci� con enfermedad activa a los 5 meses del diagn�stico.
DISCUSI�N
Las manifestaciones cut�neas de las leucemias se pueden clasificar en espec�ficas (leukemia cutis) e inespec�ficas. Las lesiones espec�ficas se describen habitualmente como p�pulas hemorr�gicas, n�dulos o placas de diverso tama�o as� como lesiones viol�ceas o marr�n rojizas como era nuestro caso. Los lugares frecuentes donde se pueden presentar son en la cara, extremidades o en el tronco.
Aunque las lesiones espec�ficas en las LCP pueden presentarse en un 8% de los casos, no resultan tan infrecuentes como generalmente se asume aunque si es raro que una LCP debute con lesiones cut�neas espec�ficas1. �sta circunstancia se conoce que es m�s frecuente en los casos de los des�rdenes linfoproliferativos de c�lulas T que en las leucemias de c�lulas B.
Las lesiones cut�neas inespec�ficas son m�s frecuentes que las espec�ficas pudiendo verse en m�s de un 40% de los pacientes con leucemia. Petequias, p�rpura, equimosis, micosis y viriasis cut�neas, ectima gangrenoso, herpes zoster, pioderma grangrenosa, s�ndrome de Sweet, eritrodermia, ampollas intracut�neas, eritemas multiforme, urticaria, hiperpigmentaciones, xantomas y prurito son algunas de las lesiones inespec�ficas descritas com�nmente en pacientes con leucemias. De entre �stas, la urticaria cr�nica es una de las lesiones cut�neas inespec�ficas que pueden presentarse como signo en el debut de una LCP.
Finan y col. 2revisaron la prevalencia de hallazgos cut�neos en 113 casos de LCP encontrado que tan solo uno hab�a presentado lesiones cut�neas espec�ficas. De toda la bibliograf�a consultada 3-8 y hasta donde hemos podido conocer, nuestro caso es la primera LCP Variante descrita con lesiones espec�ficas cut�neas.
El avance en el tratamiento con Interfer�n alpha es una modalidad terap�utica importante en el manejo de pacientes consider�ndose como la primera opci�n en aquellos pacientes que no pueden recibir transplante de m�dula �sea. Se han descrito respuestas cl�nicas favorables de pacientes con LCP a los que se ha instaurado un tratamiento mediante interfer�n alfa que superan el 90% de los ensayos cl�nicos practicados lo que hace que llevado a considerarlo como una medicaci�n de primera l�nea para el tratamiento la leucemia de c�lulas peludas9.
Nuestro caso debe considerarse como una enfermedad progresiva en estado avanzado dada su visceromegalia, la infiltraci�n medular y la presencia de adenopat�as tanto mediast�nicas como retroperitoneales por lo que el pron�stico a corto plazo era pobre. Adem�s a la forma variante de �ste proceso se le reconoce tambi�n una mala evoluci�n con peor respuesta al tratamiento que la forma cl�sica. Los casos habituales de LCP suelen presentar tricoleucocitos t�picos en sangre perif�rica y despertar su sospecha ante toda pancitopenia. En los casos en los que no es posible encontrar tricoleucocitos en sangre perif�rica, el estudio de la m�dula �sea se hace obligado. Cuando esto no es suficiente para hacer el diagn�stico final se aconseja la esplenectom�a y el estudio histopatol�gico del bazo que suele encontrarse infiltrado por c�lulas caracter�sticas en su pulpa roja.
BIBLIOGRAFIA.
1.- Eiichi A, Shigeo I, Susumu I, Isao K. Specific skin lesions as the presenting symptom of hairy cell leukemia. Am J Clin Pathol. 1988 90(4):459-64.
2.- Finan, MC, Su WP, Li CY. Cutaneous findings in hairy cell leukemia. Journal of the American Academy of Dermatology 1984 11(5 Pt 1):788-97.
3.- Paoletti M, Bitter MA, Vardiman JW. Hairy-cell leukemia: morphologic, cytochemical, and immunologic features. Clin Lab Med 1988 8:179-195.
4.- Lazzaro B, Munger R, Flick J, Moriber-Katz S. Visualization of the ribosome lamella complex in plastic embedded biopsy specimens as an aid to diagnosis of hairy cell leukemia. Arch Pathol 1991 115:1259-1261.
5.- Cordone I, Annino L, Masi S, Pescarmona E, Rahimi S, Ferrari A, Giubilei E, Pignoloni P, Faraggiana T, Mandelli F. Diagnostic relevance of peripheral blood immunocytochemistry in hairy cell leukaemia. J Clin Pathol 1995 Oct, 48(10): 955-60.
6.- Dunn P, Shih LY, Ho YS, Tien HF. Hairy cell leukemia variant. Acta Haematol 1995 94 (2):105-8.
7.- Goyal R, Bajpai S, Chopra HK, Shinde SC, Badrinath Y, Sapre RS, Nair CN, Advani SH. Hairy cell leukemia--an unusual presentation. Leuk Res 1995 Jul, 19(7): 485-7.
8.- Clore LS Jr, Stafford CT. Chronic urticaria as a presenting sign of hairy cell leukemia. Allergy and Asthma Proceedings 1999. 20(1):51-5.
9.- Tokumine Y, Machii T, Inoue R, Shibayama H, Nishimori Y, Nakamura Y, Nojima J, Tagawa S, Kitani T. Effects of interferon-alpha on L-BCGF- and TNF-alpha-induced proliferation of hairy cell leukemia in Japan. Leukemia 1995 Jan, 9(1):25-9.
Comentario del Revisor Dr. Oscar Mar�n . Hospital Pablo Soria de Jujuy. San Salvador de Jujuy. Argentina
Leucemia de C�lulas Pilosas es una neoplasia de peque�as c�lulas linfoides, de estirpe celular B, infrecuente. Los autores nos presentan un interesante caso, de la rara Leucemia de C�lulas Pilosas "Variante"; con una inusual forma de presentaci�n como afecci�n cut�nea primaria. Los casos de estas variantes presentan rasgos histol�gicos similares a la forma cl�sica, pero las c�lulas circulantes presentan voluminosos nucleolos que recuerdan a prolinfocitos y tienen inmunofenotipo B; pero a diferencia de la forma cl�sica no expresan CD25. Entre los diagn�sticos diferenciales se incluyen el Linfoma Marginal Espl�nico con linfocitos vellosos circulantes y la Leucemia Prolinfocitica Cr�nica.
El caso que nos es presentado aqu� tiene una forma de presentaci�n considerada infrecuente como es la localizaci�n primaria, en sitio de afectaci�n cut�nea. El cuadro histol�gico observado, las caracter�sticas de las c�lulas circulantes y la expresi�n inmuno-histoqu�mica caracterizan fuertemente el diagn�stico realizado. La evoluci�n agresiva es acorde a lo descrito en estos casos. Se hace una detallada descripci�n cl�nica y de los hallazgos hematol�gicos e histol�gicos. Un interesante e infrecuente caso.
Comentario del Revisor Dr. Bayardo Flores. Istituto Cantonale di Patologia. Locarno. Suiza
El Dr. Moro-Rodriguez y colaboradores nos presentan un caso de una entidad hematol�gica extremadamente infrecuente y que requiere un exhaustivo estudio para poder establecer el diagn�stico y descartar una serie de posibles diagn�sticos diferenciales.
Estoy seguro que el esfuerzo de los autores ser� bien apreciado por los amantes de la hematopatolog�a ya que el caso en cuesti�n adem�s de su rareza presenta una particularidad cl�nica no informada en estudios precedentes como es su presentaci�n inicial con manifestaciones cut�neas espec�ficas (leucemia cutis).
La leucemia de c�lulas peludas es un proceso clonal de c�lulas B con aspectos cl�nicos, morfol�gicos e inmunofenot�picos particulares, descrita inicialmente como una ret�culoendoteliosis leuc�mica afecta predominantemente a hombres de media edad y usualmente se presenta con pancitopenia, infecciones, esplenomegalia, un n�mero variable de c�lulas peludas circulantes y una m�dula �sea con alto grado de fibrosis. Inmunofenot�picamente las c�lulas malignas expresan restricci�n de cadenas ligeras y positividad a CD19, CD20, CD22,,CD11c, CD25, FMC7 y CD103 y negatividad para CD5, CD10 y CD23. El tratamiento con interfer�n- alfa, deoxicoformicina, cladribina y la esplenectom�a, en general resultan efectivos con remisiones completas hasta de un 90%.
En 1980 Cawley y cols. describieron la entidad que se conoce como Tricoleucemia "Variante", un s�ndrome linfoproliferativo extremadamente raro, cuya ocurrencia se ha estimado en s�lo 1.1% en comparaci�n a la forma cl�sica de tricoleucemia y difiere de �sta, tal como lo establecen los autores de este estudio, en diversos aspectos; pacientes de mayor edad, linfocitosis y ausencia de infeccio-nes. Inmunofenot�picamente las c�lulas de la forma variante se distinguen de las de la forma cl�sica principalmente por la negatividad con el CD25, variable expresi�n del CD103 y mayor expresi�n de CD11c.
La evoluci�n cl�nica de la Variante Tricoleuc�mica se caracteriza por mayor agresividad, poca o ninguna respuesta a los tratamientos convencionales de la forma cl�sica y un mal pron�stico.
El Dr. Moro-Rodriguez y cols. agotaron los medios diagn�sticos posibles cumpliendo con los criterios necesarios para clasificar el caso como una verdadera Tricoleucemia "Variante", que adem�s se present� con un cuadro cl�nico del todo particular, con manifestaciones cut�neas que orientaban mas bien hacia otros posibles diagn�sticos lo que lo hace todav�a m�s aleccionador.
Comentario del Revisor Prof. Reynaldo Falc�n-Escobedo Profesor de Anatom�a Patol�gica, Facultad de Medicina, Universidad Aut�noma de San Luis Potos�, San Luis Potos�, S.L.P. M�xico
El art�culo vale la pena, es una presentaci�n inusual y aparentemente la primera en la literatura con afecci�n d�rmica como manifestaci�n inicial.
Poco que agregar a los brillantes comentarios de los Dres. Oscar Mar�n y Bayardo Flores.
La OMS define la Leucemia de c�lulas vellosas (Tricoleucemia) como una neoplasia de c�lulas linfoides B peque�as, con n�cleos ovales y abundante citoplasma con proyecciones "vellosas" en m�dula �sea y sangre perif�rica que infiltran difusamente m�dula �sea y la pulpa roja espl�nica. Estas c�lulas expresan fuertemente CD103, CD22 y CD11c. La variante de esta entidad es una enfermedad muy infrecuente caracterizada por una histolog�a en m�dula �sea y en bazo semejantes a la Tricoleucemia t�pica, pero con c�lulas circulantes con n�cleo oval o redondo y un nucl�olo prominente (que semejan prolinfocitos) y citoplasma velloso moderadamente bas�filo. T�picamente los pacientes presentan leucocitosis sin monocitopenia. Las c�lulas muestran inmunofenotipo B con expresi�n de IgG membranal, sin expresi�n de CD25.
El caso presentado por el Dr. Ernesto Moro-Rodr�guez y colaboradores est� perfectamente documentado cl�nicamente y por laboratorio, as� como bellamente ilustrados histol�gica y ultraestructuralmente, por lo que el diagn�stico es inobjetable.
Las fotomicrograf�as no. 2 muestran en efecto un aspecto vagamente nodular y citomorfolog�a monocitoide que recuerdan a un linfoma de la zona marginal, que en una biopsia de piel sin mayores datos cl�nicos puede plantear serios problemas de diagn�stico diferencial. Aunque la microscop�a electr�nica no deja lugar a dudas, hubiera sido deseable conocer los hallazgos de inmunohistoqu�mica en la biopsia de piel.
El caso nos deja una gran ense�anza tanto por la acuciosidad diagn�stica de los autores (�felicitaciones!), como por la posibilidad de afecci�n cut�nea en esta entidad.
Enhorabuena a los lectores del art�culo del Dr. Moro y cols. que seguramente lo disfrutar�n tanto como los comentaristas y editores de la Revista Electr�nica de Biomedicina.
Recibido: 22 de mayo de 2004. Recibido revisado 29 de Agosto de 2004.
Publicado: 14 de Septiembre de 2004
Correspondencia:
Prof. Dr. Ernesto Moro Rodr�guez
Universidad Rey Juan Carlos
Facultad de Ciencias de la Salud
Av de Atenas s/n
28922 Alcorc�n (Madrid)
