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Revista Cubana de Farmacia - Inhaladores de polvo seco para el tratamiento de las enfermedades respiratorias: Parte I

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Revista Cubana de Farmacia

versión On-line ISSN 1561-2988

Rev Cubana Farm v.40 n.2 Ciudad de la Habana Mayo-ago. 2006

 

Artículos de Revisión

Inhaladores de polvo seco para el tratamiento de las enfermedades respiratorias. Parte I

Adriana Muñoz Cernada1

Resumen

Se presenta una revisión acerca de la tecnología de los inhaladores de polvo seco (IPS) empleados para el tratamiento de las enfermedades respiratorias entre las que se destaca el asma bronquial y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). Los IPS comenzaron su desarrollo en la década de los 70 y se han reactualizado en años recientes como una alternativa de sustitución de los inhaladores de dosis metrada con clorofluocarbono (CFC). Se describen los antecedentes de esta tecnología, se mencionan las características físico-químicas principales de este tipo de formulación, así como los factores que influyen en la desagregación y dispersión de los polvos. Por último, se menciona la técnica empleada actualmente en el desarrollo de un nuevo prototipo de IPS que permite optimizar los mecanismos de fluidización para lograr una dosificación altamente reproducible.

Palabras clave: Inhalador de polvo seco (IPS), enfermedades respiratorias, asma, EPOC.

El asma bronquial ha sido considerada la más común de las afecciones crónicas entre adultos y niños en el mundo desarrollado. De igual manera, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) es considerada una afección frecuente en el mundo y se caracteriza por limitación al flujo del aire no completamente reversible a causa de anormalidades de las vías aéreas o del parénquima pulmonar. La EPOC y el asma pueden coexistir y sus síntomas son comunes pero con mayor variabilidad a favor del asma. Aquí se incluyen además la bronquitis obstructiva crónica y el enfisema pulmonar1 (Oficina Técnica de Ozono (OTOZ), Ministerio de Salud Pública (MINSAP) y Grupo Empresarial Químico Farmacéutico (QUIMEFA). Estrategia cubana de transición para la eliminación de los Iinhaladores de dosis Mmetrada con clorofluorcarbono (CFC). Cuba: OTOZ, MINSAP, QUIMEFA , 2002).

La opinión internacional coincide en que la vía terapéutica de elección es la inhalatoria, pues esta tiene claras ventajas para la administración del medicamento al pulmón, pese a que las vías aéreas superiores actúan naturalmente como un filtro que dificulta la llegada de partículas hacia zonas profundas, la terapia mediante aerosoles, permite lograr altas concentraciones en las vías aéreas de fármacos como corticoides, beta adrenérgicos y anticolinérgicos, de manera que disminuye los efectos secundarios que ellos presentan cuando se administran por otras vías ( Diario Oficial de las Comunidades Europeas (CE). Comunicación de la Comisión al Consejo y al Parlamento Europeo. Estrategia de eliminación progresiva de los CFC en los inhaladores dosificadores. 1998).

Desde su introducción en 1956, los inhaladores de dosis metrada presurizados (IDMp) se establecieron como la alternativa principal para la administración de medicamentos hacia las vías respiratorias. No obstante la gran popularidad de esta forma farmacéutica, existía un número considerable de fracasos terapéuticos asociados con su principal desventaja que consistía en la dificultad para algunos pacientes en la coordinación entre pulsación e inspiración, por lo que no era seguro emplearlo en pacientes que no lograban dominar bien la técnica inhaladora.2,3

Otras desventajas se relacionaban con la no incorporación de control de dosis utilizada ni disponible y que presentaban efecto “freón-frío”, el cual consiste en el paro de la inspiración y la caída del paladar blando por el efecto de la velocidad de salida del propelente frío a la orofaringe.4

Estos inconvenientes de los inhaladores de dosis metrada presurizados fomentaron el desarrollo de una nueva tecnología que eliminara estas desventajas, los inhaladores de polvo seco (IPS). Esta nueva tecnología tenía la ventaja de que eliminaba la dificultad de coordinación entre pulsación e inspiración, tenía mejor control de las dosis disponibles, y no producía un efecto “freón frío”.

Historia de los inhaladores de polvo seco

La historia de los IPS comenzó en la década de los 70 con la introducción por Fisons del Intal o cromoglicato de sodio en cápsulas para inhalación, el cual empleaba el SpinhalerÒ como dispositivo para la administración. El mercado de los polvos para inhalación se expandió posteriormente cuando GlaxoSmithKline introdujo el RotahalerÒ para liberar el salbutamol y la beclometasona y Boehringer Ingelheim el Aerohaler Ò para liberar el bromuro de ipatropio.5

En la década de los 80 el mundo conoció mediante el Protocolo de Montreal de los efectos deteriorantes de los clorofluorcarbono (CFC) a la capa de ozono. D urante la Convención de Kyoto, se ratificó la necesidad de reducir los niveles de emisión de los (CFC) y los hidrofluorcarbonos (HFC), agentes contaminantes, que producen “efecto invernadero”.6-8

La prohibición inminente del empleo de los CFC en la producción de IDMp fomentó considerablemente la innovación de las tecnologías de polvo seco y, en particular, el paso de los sistemas de dosis única, como los anteriormente mencionados, a los de dosis múltiple.9

El primer dispositivo multidosis, el Turbuhaler Ò, fue introducido en 1987 por Astra Zeneca seguido por el DiskhalerÒ de GlaxoSmithKline. Estos IPS al igual que los IDMp permitían suministrar la dosis sin necesidad de recargar el dispositivo después de cada inhalación.10,11 En 1990, el vencimiento de patentes de medicamentos genéricos para el tratamiento del asma y la transición de propelentes CFC a HFC, potenciaron el desarrollo de nuevos sistemas de inhaladores de polvo seco multidosis como el EasyHaler® o el Clickhaler ®, dispositivos estos que se caracterizan por ser equivalentes en muchos aspectos a los inhaladores de dosis metrada presurizados.12,13

En el anexo se muestran algunas de las drogas empleadas para el tratamiento del asma que actualmente están disponibles en forma de inhaladores de polvo seco.

Componentes de los inhaladores de polvo seco

Los inhaladores de polvo contienen 3 componentes fundamentales: la formulación del principio activo, el reservorio y el mecanismo de dispersión para generar el aerosol.13

Las formulaciones de polvo pueden estar constituidas por mezclas del principio activo y un excipiente auxiliar de la fluidez o el principio activo solo. Históricamente, las materias primas empleadas para la administración por inhalación eran obtenidas por micronización; este método, sin embargo, no es muy eficiente para obtener formulaciones de polvo para inhalación, pues no permite un gran control sobre el tamaño, la forma y la morfología de la partícula; asimismo, la fracturación de las partículas en el proceso de molinado produce grandes interacciones interparticulares con incremento de fuerzas electrostáticas y cohesivas. Otros métodos más recomendables son descritos en la literatura, como los de la obtención de partículas por spray-dryer, evaporación de solvente o extracción y condensación.14-16

En cuanto a los excipientes empleados en la formulación, el más comúnmente empleado es la lactosa monohidratada. Otros excipientes mencionados como auxiliares de la fluidez son la fructosa, galactosa, glucosa, manitol, dextrosa, y ciclodextrina b. La Food and Drug Administration, (FDA), agencia para el control de los medicamentos en los Estados Unidos, ha emitido requerimientos especiales que deben cumplir los excipientes para ser administrados por inhalación.17,18

Características físico-químicas importantes en la formulación de polvo seco para inhalación

Para el desarrollo de los IPS es importante tener en cuenta las propiedades físico-químicas siguientes:

  • Tamaño de partícula.
  • Densidad.
  • Morfología de la partícula.
  • Composición química.
  • Higroscopicidad.

El tamaño de partícula es una de las propiedades físicas más importantes a tener en cuenta durante el desarrollo de formulaciones de aerosoles farmacéuticos. Se plantea que el intervalo óptimo se encuentra entre 1 y 5 µm. Las partículas de aerosol con diámetro aerodinámico superior a 10 µm tienen mayor tendencia para el impacto en la boca y orofaringe debido a su mayor inercia. Por otra parte, las partículas más pequeñas, inferiores a 5 µm, se sedimentan en las vías aéreas menores, los bronquios terminales, canales y sacos alveolares donde el principio activo ejerce su efecto terapéutico. Partículas con un tamaño inferior a 1 µm generalmente son afectadas por el movimiento browniano y son eliminadas durante la expiración, además, diámetros excesivamente pequeños, no sedimentan.19,20

La importancia del tamaño de la partícula como función de la "calidad" de un aerosol, está definida en las Farmacopeas, donde dicho tamaño de partícula y el diámetro aerodinámico son parámetros fundamentales que se analizan en el control de calidad de este tipo de formulaciones. El diámetro aerodinámico de una partícula se define como el producto del diámetro por la raíz cuadrada de la densidad.21-23

Otro de los parámetros que se controlan, es la densidad, pues es conocido que la profundidad de penetración y el depósito de las partículas en aerosoles son inversamente proporcionales a la densidad.

La morfología de la partícula tal como superficie, textura y porosidad influyen en la interacción de las partículas. La forma de la partícula y su geometría son importantes para la posterior dispersión de los polvos; cristales planos y alargados son menos propensos a dispersarse que partículas esféricas debido a la gran área de contacto entre las partículas. Excipientes auxiliares de la fluidez, con superficies suaves o pulidas, producen mejores resultados en la dispersión.24,25

La composición química de las partículas también influye en el comportamiento de la dispersión de los polvos; las propiedades eléctricas de las sustancias, ya sean metálicas, semiconductoras o aislantes, determinan la carga eléctrica de las partículas; la presencia de altas cargas eléctricas afectan la dispersión. Por otra parte, los materiales hidrofóbicos son más fáciles de dispersar que materiales hidrofilicos debido a que las interacciones hidrofóbicas son menores que las hidrofílicas.14,17

Durante el desarrollo de formulaciones de polvo para inhalación es importante además el mantenimiento del estado cristalino. El contenido de partículas amorfas se suele reducir empleando tratamientos con vapor de agua en condiciones de temperatura y humedad controladas o tratamientos en hornos al vacío.26,27

La higroscopicidad de la sustancia se debe tener muy en cuenta durante el desarrollo de estas formulaciones; sustancias higroscópicas no deben ser empleadas como excipiente, pues producen un aumento de la humedad en la formulación. Niveles altos de humedad afectan la distribución aerodinámica del tamaño de la partícula, la estabilidad de la droga y las propiedades de flujo, así como fomentan la adhesión a la superficie. A diferencia de los IDMp, los IPS son más susceptibles de sufrir contaminación microbiológica al aumentar el contenido de humedad.28-30

Factores que influyen en la desagregación y dispersión de los polvos secos en aerosoles

Para los IPS la desagregación y dispersión dependen fundamentalmente de la energía de entrada proporcionada por la inspiración de aire del paciente. El monto de la dosis suministrada a los pulmones puede cambiar de acuerdo con la variabilidad en la inhalación según las características de cada paciente.

Existe gran variabilidad entre los IPS, motivada principalmente por las diferencias en las propiedades físicas y químicas de los polvos empleados en la formulación y los principios de operación de los dispositivos.5,14

El polvo micronizado requiere de la entrada de una determinada energía capaz de sobreponerse a la cohesión intermolecular, estas interacciones están determinadas de forma primaria por las fuerzas de capilaridad y electrostáticas de Van der Waals y se encuentran afectadas por las dimensiones, la forma, rugosidad, endurecimiento y composición química de las partículas. A medida que el tamaño de la partícula disminuye, la dificultad para lograr la dispersión aumenta debido al incremento de las fuerzas de cohesión que conducen a una elevación de la energía de asociación. Las fuerzas de adhesión son incrementadas por deformaciones plásticas; esto no tiene que ser así en los casos de deformaciones elásticas que conservan su forma original al separarse.31-33

Para mejorar la desagregación y la dispersión de estas partículas finas, se emplean diferentes estrategias. Uno de los métodos descritos es la aglomeración controlada; las partículas de polvo micronizado se hacen pasar a través de una malla alimentadora, seguidamente se someten a un proceso de esferonización dentro de un tambor rotatorio donde los núcleos se tornan más esféricos, por último el polvo se hace pasar por un tamiz en el que se seleccionan los agregados de tamaño de partícula especificado. Los agregados de partículas que se forman deben soportar el proceso de almacenaje pero a la vez deben ser lo suficientemente débiles para permitir la desagregación y dispersión durante el proceso de aerolización y liberación al pulmón.34,35

Otro método consiste en la modificación de la superficie de la droga mediante la adición de nanopartículas o finos componentes ternarios como estearato de magnesio, leucina, PEG 6000, interleukinas u otros aditivos. A pesar que los mecanismos de mejoramiento de la liberación por este método aun no han sido lo suficientemente caracterizados, se considera una posible explicación la saturación de los sitios activos del transportador por estos componentes. Estos agentes también nombrados agentes de control de fuerza tienen la función de modificar las fuerzas interactivas entre el principio activo y el transportador seleccionado.17,36

El reservorio empleado para contener la formulación puede ser una cápsula de gelatina, un blister de aluminio o la cavidad del dispositivo multidosis. La descripción detallada de las características de los dispositivos más empleados comercialmente se realizará en la segunda parte de este artículo.

El diseño de los inhaladores varía grandemente pero la mayoría se caracterizan por ser capaces de generar grandes turbulencias con diferencias de presión relativamente bajas; su principal diferencia radica en su conformación geométrica, la presencia de deflectores o baffles, constricciones, mallas, etc., son los que auxilian la desagregación de las partículas y permiten la entrega de la dosis durante la inspiración del paciente.13-15

Desarrollo de un nuevo prototipo de inhaladores de polvo seco

Los IPS en desarrollo actualmente se inspiran en los principios fundamentales de la reología de los polvos. El desarrollo del nuevo producto se logra alterando las características del ingreso de energía del inhalador, más que cambiando la formulación o el diseño del inhalador.

Un mecanismo bien conocido para proporcionar energía al polvo es la vibración. Esta nueva propuesta bajo desarrollo trae consigo el cálculo de señales de vibración (frecuencias) no lineales a partir de una caracterización física fundamental del flujo de los polvos, que permite que las señales sean traducidas a la energía vibratoria necesaria para lograr la fluidización. Estas frecuencias se aplican al polvo mediante un actuador de la vibración. Este componente está dado por un sistema de empaque que le proporciona energía al polvo cuando el inhalador se usa y protección contra la humedad antes de que el sistema se abra.37 Un ejemplo del diseño de un empaque activo incluye una capa piezoeléctrica de difluoruro de polivinilideno (PVDF) laminada con los materiales convencionales del empaque blister. Cuando el PVDF se metaliza y se estimula eléctricamente, las dimensiones del material se cambian. La incorporación del PVDF en los blister, en los cuales está colocada la formulación del fármaco, asegura que el cambio en la forma dé como resultado una vibración del polvo.

Este prototipo demostró tener una capacidad para incrementar la fracción de partículas respirables sin un incremento paralelo en la dosis emitida. Este proceso también sirve para reducir la variabilidad en la fluidización y la desagregación.37,38

Anexo. Medicamentos para el tratamiento del asma en forma de inhaladores de polvo pasivos

Dispositivos de polvo para inhalación

Tipo de dispositivo

Firma (país)

Medicamentos para el tratamiento del asma y la EPOC

Rotahaler®.

Dosis única (cápsulas)

GlaxoSmithKline ( UK )

Salbutamol, beclometasona, salbutamol + beclometasona

Spinhaler®

Dosis única (cápsulas)

Fisons (UK)

Cromoglicato de sodio

Aerolizer®

Dosis única (cápsulas)

Novartis Pharma (Suiza)

Formoterol fumarato

Aerohaler ®

Dosis única (cápsulas)

Boehringer Ingelheim (Alemania)

Bromuro de ipatropio

Inhaler Aarane ®

Dosis única (cápsulas)

Syntex (USA)

Cromoglicato de sodio

Turbo-inhaler ®

Dosis única (cápsulas)

Meheco (China)

Cromoglicato de sodio

Cyclohaler ®

Dosis única (cápsulas)

Pharmachemic (Holanda)

Salbutamol, beclometasona, budesonida, bromuro de ipatropio

HandiHaler ®

Dosis única (cápsulas)

Boehringer Ingelheim (Alemania)

Bromuro de tiotropio

Turbuhaler® o Turbohaler

Multidosis reservorio

 

Astra Zeneca (Suecia)

Salbutamol, terbutalina Formoterol, budesonida Formoterol + budesonida

Clickhaler®

Multidosis reservorio

Innovata Biomed/Celltech (UK)

Salbutamol, beclometasona

Pulvinal ®

Multidosis reservorio

Chiesi (Italia)

Salbutamol, beclometasona

EasyHaler ®

Multidosis reservorio

Orion Pharma (Finlandia)

Salbutamol, beclometasona

Twisthaler ®

Multidosis

Schering (USA)

Furoato de mometasona

Diskhaler®

Multidosis blister

GlaxoSmithKline ( UK )

Salbutamol, beclometasona, Salmeterol, fluticasona

Diskus® o Accuhaler®

Multidosis blister

 

GlaxoSmithKline (UK)

Salbutamol, beclometasona, salmeterol, fluticasona, salmeterol + fluticasona

Summary

Dry powder inhalers for the treatment of respiratory diseases. Part I

A review of the dry powder inhalers (DPI) technology used to treat respiratory diseases, such as bronchial asthma and chronic obstructive pulmonary disease (COPD, was made. The DPIs began to be developed in the 70's and they have been reupdated recently as a replacement alternative of metered-dose inhalers with chlorofluorocarbon (CFC). The history of this technology is dealt with, the main physicochemical characteristics of this type of formulation are described, and the factors influencing on the disaggregation and dispersion of the powders are mentioned. Finally, the technique used at present in the development of a new prototype of DPI that allows to optimize the fluidization mechanisms to attain a highly reproducible dosage is approached.

Key words: Dry powder inhaler (DPI), respiratory diseases, asthma, COPD

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Recibido: 22 de diciembre de 2005. Aprobado: 30 de enero de 2006.
MSc. Adriana Muñoz Cernada. Centro de Investigación y Desarrollo de Medicamentos (CIDEM). Ave. 26 No. 1605 entre Puentes Grandes y Boyeros, municipio Plaza de la Revolución, CP 10 600, Ciudad de La Habana, Cuba. Correo electrónico: cinfa@infomed.sld.cu

1Master en Ciencias.