ARTIGO ORIGINAL

 

Monocitose é um marcador de risco independente para a doença arterial coronariana

 

 

Abrahão Afiune Neto; Antonio de Pádua Mansur; Solange Desirée Avakian; Everly P. S. G. Gomes; José Antonio F. Ramires

Instituto do Coração do Hospital das Clínicas – FMUSP - São Paulo, SP

Correspondência

 

 

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RESUMO

OBJETIVOS: Inflamação e ativação das células do sistema imunológico têm participação importante na patogênese da aterosclerose. Este estudo analisa o leucograma que incluiu neutrófilos, eosinófilos, linfócitos, monócitos e basófilos dos pacientes com doença arterial coronariana (DAC) crônica e no infarto agudo do miocárdio (IAM).
MÉTODOS: Analisamos o leucograma de 232 pacientes não-diabéticos, com idade entre 15 e 88 anos. A DAC estava presente em 142 pacientes (57 com DAC estável e 85 com IAM), diagnosticada angiograficamente, comparada a 90 indivíduos-controle. Os grupos controle e DAC foram comparáveis para a idade, índice de massa corpórea, antecedentes familiares, tabagismo, hipertensão, HDL e LDL (todas variáveis com p > 0,25).
RESULTADOS: A análise univariada mostrou maior prevalência de leucocitose na DAC, sendo maior nos pacientes com IAM quando comparados com a DAC estável. O mesmo comportamento foi observado para os monócitos. Porém, a distribuição foi semelhante para as demais células do hemograma. A análise multivariada pelo método da regressão logística, utilizando-se os modelos stepwise (todas variáveis) e backward (p < 0,25), mostrou que a monocitose foi variável independente para DAC e para o IAM.
CONCLUSÃO: O número de monócitos, um dos mais importantes componentes do processo inflamatório na placa aterosclerótica, foi um marcador de risco independente para a DAC e para o IAM.

Palavras-chave: Aterosclerose, doença arterial coronariana, infarto agudo do miocárdio, hemograma, leucocitose, monocitose, inflamação.

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As doenças cardiovasculares são as principais causas de morte no Brasil¹. O principal mecanismo etiopatogênico é o processo da aterosclerose. Inflamação e ativação das células do sistema imunológico têm participação importante na patogênese da aterosclerose². Vários marcadores bioquímicos foram sugeridos para a doença arterial coronariana (DAC). Dentre eles, os que estão atualmente em maior evidência são proteína C-reativa, homocisteína, ácido úrico, fibrinogênio etc. Outros marcadores inflamatórios mais tradicionais, contudo, são freqüentemente relegados a um segundo plano. Dentre esses, a contagem de leucócitos no sangue.

Friedman e cols. foram os pioneiros a detectar níveis elevados de leucócitos no sangue como preditores do infarto agudo do miocárdio (IAM)³. Posteriormente, estudos multicêntricos mostraram que o aumento do número de leucócitos associou-se com maior mortalidade, doença aterosclerótica mais importante e menor resposta ao tratamento fibrinolítico^4-6. Apesar da importante participação dos leucócitos na doença aterosclerótica, em especial na síndrome coronariana aguda, é pouco conhecida a prevalência dos componentes do perfil leucocitário na DAC, em especial dos monócitos. Sabe-se que os monócitos são os principais componentes da progressão da doença aterosclerótica estimulando a aterogênese e a trombogênese. Este estudo analisou a contagem dos leucócitos e seus componentes no sangue dos pacientes com DAC crônica e na fase aguda do IAM.

 

MÉTODOS

Analisamos a distribuição dos leucócitos em 232 pacientes não-diabéticos com idade entre 15 e 88 anos. A DAC estava presente em 142 pacientes (57 com DAC estável e 85 com IAM), diagnosticada angiograficamente, comparada a noventa indivíduos-controle. Os critérios de inclusão foram: 1) grupo-controle: constituído por indivíduos encaminhados de serviço de atendimento secundário, com baixa probabilidade de DAC, isto é, indivíduos assintomáticos, sem fatores de risco importantes para DAC, com eletrocardiograma de repouso e esforço compatíveis com a normalidade; 2) grupo estável: doença coronariana documentada angiograficamente em pacientes assintomáticos ou portadores de angina do peito típica aos grandes (classe I) ou médios esforços (classe II, da Canadian Cardiovascular Society)⁷, na ausência de antecedentes de infarto do miocárdio ou eletrocardiograma sugestivo; 3) grupo IAM: composto de pacientes com infarto agudo do miocárdio⁸.

O diagnóstico de IAM baseou-se na presença de pelo menos dois dos critérios a seguir: dor típica, com mais de 20 minutos de duração; aumento da atividade da CKMB (fração MB da creatinoquinase), ou aumento da CK massa ou da troponina I; presença de supradesnivelamento do segmento ST > 1 mm em pelo menos duas derivações frontais ou >" 2 mm em pelo menos duas derivações precordiais no eletrocardiograma de repouso; aparecimento de novas ondas Q ao eletrocardiograma de repouso. Os grupos controle e DAC foram comparáveis para idade, índice de massa corpórea, antecedentes familiares, tabagismo, hipertensão, HDL e LDL (todas variáveis com p > 0,25).

A seguir, os principais fatores de risco e suas definições para a DAC – tabagista: hábito de fumar mais de cinco cigarros por dia ou fumante até há seis meses; ex-fumante: hábito prévio de fumar mais de cinco cigarros por dia, há mais de seis meses da avaliação clínica; dislipidemia: níveis séricos de triglicérides > 200 mg/dl, e/ou colesterol total > 200 mg/dl, e/ou HDL-colesterol < 40 mg/dl, e/ou LDL-colesterol > 130 mg/dl⁹; diabete melito: níveis de glicose no sangue > 126 mg/dl após jejum noturno de doze horas¹⁰; o diagnóstico de hipertensão arterial foi baseado na pressão arterial diastólica com níveis >" 90 mmHg¹¹; antecedentes familiares: pais ou irmãos com história de doença coronariana, com menos de 55 anos para os homens e menos de 65 anos para as mulheres.

Os critérios de exclusão foram: pacientes com história prévia de diabete melito (glicemia de jejum > 126mg/dl), insuficiência renal crônica (creatinina sérica > 2,0mg/dl), insuficiência hepática, doenças endócrinas, hematológicas, respiratórias ou metabólicas clinicamente significantes.

Exames laboratoriais - O sangue foi colhido pela manhã após período de 12 horas de jejum e as dosagens analisadas por meio dos seguintes métodos: 1) contagem eletrônica automatizada para eritrócitos (normal, em milhões/mm³, de 4,2 a 5,2 nas mulheres e de 4,6 a 6,2 nos homens), hemoglobina (normal, em g%, de 12 a 16 para as mulheres e de 14 a 17 para os homens), hematócrito (normal, em %, de 37 a 47 nas mulheres e de 40 a 54 nos homens), plaquetas (normal de 150 a 350 mil/mm³), e glóbulos brancos (normal de 5.000 a 10.000/mm³); 2) os níveis de HDL-colesterol (normal acima de 40 mg/dl) foram determinados através de método enzimático calorimétrico¹² e o LDL-colesterol (normal de até 130 mg/dl) através da fórmula de Freidewald: LDL = CT - [HDL + (TG/5)]¹³, observando-se níveis de triglicérides inferiores a 400 mg/dl para o cálculo; 3) as apolipoproteínas AI (normal, em g/l, de 1,15 a 1,90 nos homens e de 1,15 a 2,20 nas mulheres) e B (normal, em g/l, de 0,70 a 1,60 nos homens e de 0,60 a 1,50 nas mulheres) foram obtidas pelo método da imunoturbidimetria em equipamento automatizado (Cobas Integra, 700 Roche Ltda, Diagnostics Division, Basiléia, Suíça).

Cateterismo cardíaco - O cateterismo cardíaco foi realizado pela técnica de Sones e Shirey¹⁴ e os seguintes dados foram classificadas as coronárias subepicárdicas em normal, uniarterial, biarterial, triarterial e tronco de coronária esquerda (TCE), segundo o número de artérias coronárias subepicárdicas comprometidas ou não com o processo aterosclerótico, com mais de 50% de redução do lúmen vascular, quando comparado com o segmento normal mais próximo.

Análise estatística - O programa SAS (SAS Institute Inc, 1996, versão 6.12) foi utilizado para a análise estatística. Para a análise univariada, o teste t de Student, para as variáveis contínuas e os testes do c², Mann-Witney e Kruskal-Wallis para as variáveis categóricas foram os testes utilizados. Foi considerado valor de p < 0,05 estatisticamente significante. Posteriormente, foi realizada a análise multivariada pelo método da regressão logística utilizando-se dos modelos stepwise, com a inclusão de todas as variáveis, e backward que incluiu somente variáveis com valores de p < 0,25.

 

RESULTADOS

As características clínicas dos pacientes encontram-se na tabela 1. Os principais fatores de risco, perfil lipídico, incluindo as apolipoproteínas, e glicemia foram semelhantes entre os grupos controle e DAC. Observou-se maior freqüência de mulheres no grupo-controle (p = 0,031).

 

 

Em relação ao leucograma, a análise univariada mostrou maior prevalência de leucocitose na DAC, sendo maior nos pacientes com IAM quando comparados com a DAC estável. O mesmo comportamento foi observado para os monócitos. A distribuição, para os demais componentes do hemograma, foi semelhante quando comparados os indivíduos-controle e os pacientes com DAC (tab. 2). Entretanto, quando comparados os grupos controle, DAC estável e IAM, observou-se aumento gradativo nos leucócitos, bastonetes, segmentados e monócitos (tab. 3). A distribuição da gravidade da DAC em uni (41% versus 44%), bi (21% versus 19%) ou triarterial (35% versus 37%), foi semelhante entre os grupos DAC estável e IAM. Observou-se lesão em TCE em dois pacientes do grupo estável e um paciente do grupo IAM.

 

 

 

 

A análise multivariada pelo método da regressão logística utilizando-se os modelos stepwise (todas variáveis) e backward (p < 0,25) mostrou sexo e a monocitose foram as variáveis independentes para DAC (tab. 4). A monocitose foi também uma variável independente para o IAM.

 

 

DISCUSSÃO

Em nosso estudo, os monócitos, um dos mais importantes componentes do processo inflamatório da placa aterosclerótica, foram marcador de predição independente para a DAC estável e para o IAM. Observou-se um aumento gradativo em relação aos grupos controle, com DAC estável e IAM. Estudos mostraram que esse aumento gradativo foi também observado em relação a gravidade da doença aterosclerótica, ao fluxo coronariano (escore TIMI) e maior mortalidade nos pacientes com síndrome coronariana aguda¹⁵. Da mesma forma, outro estudo mostrou, em homens e mulheres, maior incidência de insuficiência cardíaca congestiva e maior mortalidade intra-hospitalar em indivíduos com leucocitose (> 10,000/mm³)¹⁶.

Vários outros estudos analisaram a relação entre maior leucocitose em pacientes com SCA, porém poucos analisaram a leucocitose em pacientes com DAC estável. Estudos recentes observaram: maior leucocitose em pacientes com DAC estável e IAM prévio em comparação a pacientes portadores somente de DAC estável¹⁷; maior neutrofilia em pacientes que desenvolveram alguma doença isquêmica do coração (aguda ou crônica)¹⁸; no estudo CAPRIE, no qual se compararam os efeitos do clopidogrel com a aspirina, a neutrofilia foi também uma variável de risco independente para as doenças cardiovasculares¹⁹. Interessante observar no estudo CAPRIE que a monocitose foi uma variável independente para o acidente vascular cerebral isquêmico e variável limite [OR = 1,03, IC(1,00 – 1,05); p = 0,062] para recorrência de eventos isquêmicos. A leucocitose também potencializa os efeitos dos fatores de risco para a DAC.

Indivíduos tabagistas com mais de nove mil leucócitos têm quatro vezes mais chances de ter um infarto do miocárdio do que tabagistas com menos de seis mil leucócitos²⁰. De forma geral, a leucocitose e, em alguns estudos, a monocitose mostraram-se variáveis independentes para as doenças cardiovasculares. Porém, nosso estudo foi o primeiro, na literatura compulsada, a mostrar que a concentração de monócitos depende do estágio clínico da doença aterosclerótica coronariana, sendo os valores gradualmente maiores no IAM quando comparados com a DAC estável e esta com o grupo-controle.

Essas alterações sugerem diferentes graus de ativação leucocitária que refletem o grau do processo inflamatório existente, responsáveis pela instabilização da placa aterosclerótica, favorecendo, inclusive, espasmo de artéria coronária²¹ ou participando do processo de oclusão tardia de stents coronarianos²². Várias substâncias podem participar desse aumento/recrutamento/ativação dos monócitos. Por exemplo, MCP-1 (monocyte chemoattractant protein-1), um marcador de risco independente para a DAC, é uma citocína que promove o recrutamento dos monócitos na placa aterosclerótica²³. Dessa forma, em indivíduos portadores de doenças circulatórias, o leucograma é um marcador de risco importante que pode orientar no diagnóstico e tratamento dessas doenças. Futuros estudos, contudo, serão necessários para definir a participação dos mesmos na prática clínica diária.

 

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Correspondência
Abrahão Afiune Neto
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Recebido em 11/05/05
Aceito em 06/07/05