Hepatite auto-imune em crianças e adolescentes: estudo clínico, diagnóstico e resposta terapêutica

Autoimmune hepatitis in children and adolescents: clinical study, diagnosis and therapeutic response

Alexandre R. Ferreira¹, Mariza L.V. Roquete², Francisco J. Penna³, Nivaldo H. Toppa⁴

 

 

RESUMO

ABSTRACT

Objetivo: avaliar o quadro clínico, laboratorial, histopatológico e a resposta ao tratamento imunossupressor em crianças e adolescentes com hepatite auto-imune. Métodos: estudo descritivo de trinta e nove crianças e adolescentes, atendidos no setor de gastroenterologia pediátrica do Hospital das Clínicas da UFMG, no período de 1986 a 1998. Resultados: a idade variou de 1,6 a 17 anos (média 8,7±3,49), com predomínio do sexo feminino (87,2%). Ocorreram três formas de apresentação clínica: crônica (53,9%), aguda (41%) e falência hepática grave (5,1%). A alteração laboratorial mais relevante foi a elevação das aminotransferases e gama-globulina. O fator antinuclear foi positivo em 66,7% dos pacientes, antimúsculo liso em 52,8%, e o antimicrossomal de fígado e rim em 3%. Na histopatologia, destacaram-se a necrose em saca-bocados (93,7%), inflamação portal moderada a acentuada (78,1%), cirrose definitiva e/ou incompleta (76,9%), ausência de lesões dos ductos biliares (93,7%) e presença de rosetas (90,6%). No tratamento, 77,8% obtiveram resposta completa, com efeitos colaterais em 27,8% dos pacientes. Ocorreram sete (17,9%) óbitos. No decurso do tratamento, ocorreu redução com significância estatítica do escore z para estatura/idade. Conclusões: a hepatite auto-imune predomina no sexo feminino, com formas de apresentação clínica variada, presença de auto-anticorpos, elevação das aminotransferases e hipergamaglobulinemia. Predomínio histopatológico de cirrose incipiente e/ou definitiva, com inflamação portal de moderada a acentuada e necrose em saca-bocados. O tratamento com corticosteróide e azatioprina em doses diárias revelou-se efetivo, todavia, a diminuição do escore z para estatura/idade representa, provavelmente, um efeito indesejável do corticóide. hepatite auto-imune, criança, adolescente, diagnóstico, tratamento.

Objective: the aim of this study was to evaluate the clinical, laboratory and histopathological characteristics and the response to immunosuppression in children and adolescents with autoimmune hepatitis (AIH). Methods: the present research is a descriptive study consisting of 39 children and adolescents with AIH who receive care at the Department of Pediatric Gastroenterology of Hospital das Clínicas (UFMG) from 1986 to 1998. Results: children's age ranged from 1.6 to 17 years (mean 8.7 ± 3.49), most of them were females (87.2%). There were three types of clinical presentations: chronic (53.9%), acute (41%), and serious hepatic failure (5.1%). The most relevant laboratory parameters were the aminotransferases and g-globulin increase. Antinuclear antibodies were positive in 66.7% of the patients, while smooth muscle antibodies were positive in 52.8% and anti-LKM1 in 3% of the patients. In the histopathology the most important findings were the piecemeal necrosis (93.7%), moderate to severe portal inflammation (78.1%), definitive or incomplete cirrhosis (76.9%), absence of lesion of biliary ducts (93.7%) and presence of rosettes (90.6%). During the treatment, 77.8% obtained complete resolution, associated to side effects in 27.8% of them. Seven patients died (17.9%). During the treatment there was significant z score reduction (p< 0.05) for height/age. Conclusions: after carrying out this study, we observed that the typical characteristics of AIH were: female sex, several clinical presentations, increased aminotransferase, and hypergammaglobulinemia. Histopathology showed a predominance of incipient and/or definitive cirrhosis associated with moderate to severe portal inflammation and piecemeal necrosis. Treatment using corticosteroids and azathioprine, turned out to be effective. However, the reduction in the height/age z score probably represents an adverse effect of corticoid treatment. autoimmune hepatitis, children, treatment, clinical, histopathology.

 

 

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• Introdução
• Pacientes e métodos
• Resultados
• Discussão
• Referências

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Introdução

A hepatite auto-imune (HAI) é uma forma de hepatite crônica que acomete um grupo de pacientes que perderam a tolerância imunológica a antígenos do próprio fígado(1-6). O diagnóstico é baseado na presença de achados clínicos, laboratoriais e exclusão de outras causas de doença hepática crônica. Predomina no sexo feminino, associa-se com hipergamaglobulinemia e outras condições auto-imunes no paciente ou em seus parentes de primeiro grau(7). É mais freqüente entre os indivíduos com antígenos de histocompatibilidade HLA B8, DR3, DR4 e com auto-anticorpos séricos: fator antinuclear (FAN), antimicrossomal de fígado e rim (anti-LKM1), antimúsculo liso (AML), anticorpo contra-antígeno solúvel hepático (anti-SLA), anticorpo anti-receptor da asialoglicoproteína humana (anti-R-ASGP) e antilipoproteína específica da membrana hepática (anti-LSP)(3,7-11). Um critério importante para o diagnóstico é a pronta resposta ao tratamento com corticosteróides ou imunossupressores(3,7).

A idade de diagnóstico varia de seis meses de vida até setenta e cinco anos. É rara antes dos dois anos, aumenta em freqüência após essa idade, atingindo a incidência máxima entre dez e trinta anos(12). As manifestações da HAI são de amplo espectro clínico: indivíduos assintomáticos com alterações laboratoriais, quadro clínico semelhante à hepatite aguda viral e até a manifestação extrema de insuficiência hepática(2). A elevação das aminotransferases e hipergamaglobulinemia é o achado laboratorial mais comum(7,13). Quanto à histopatologia hepática, são sugestivos da doença: a presença de necrose em saca-bocado periportal ou perisseptal, infiltrado linfoplasmocitário com numerosos plasmócitos, e formação de rosetas(7).

O tratamento pode ser feito com a prednisona isolada ou associada à azatioprina, e tem como meta a remissão clínica, manutenção das aminotransferases normais ou com no máximo de duas vezes o maior valor de referência, e redução do infiltrado inflamatório hepático(9,10,13-15). A resposta, alcançada em mais de dois terços dos pacientes, caracteriza-se pela melhora dos sintomas e redução das aminotransferases. A melhora histológica é mais tardia. Alguns pacientes não respondem ao tratamento, e podem necessitar de transplante hepático(13).

A maioria das publicações acerca da HAI relata a experiência em adultos, embora já existam algumas publicações sobre crianças e adolescentes(2,7,11,16-21). Portanto, julgamos relevante divulgar os resultados da experiência de aproximadamente doze anos de acompanhamento de crianças e de adolescentes no setor de gastroenterologia pediátrica do Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Minas Gerais, com o objetivo de analisar os seguintes aspectos: (a) quadro clínico, achados laboratoriais e histopatológicos; (b) evolução clínica após tratamento imunossupressor, verificando a resposta e recaídas durante o tratamento; (c) complicações decorrentes do tratamento imunossupressor; (d) sobrevida e a evolução antropométrica dos pacientes.

Pacientes e Métodos

A presente investigação é um estudo descritivo, resultante da avaliação retrospectiva e prospectiva dos pacientes com HAI atendidos no período de janeiro de 1986 a setembro de 1998. O estudo retrospectivo foi realizado através da revisão de prontuários dos casos já diagnosticados até agosto de 1996, e a avaliação prospectiva a partir de agosto de 1996. O diagnóstico foi estabelecido segundo os critérios do Grupo Internacional para Estudo da HAI, publicados em 1993(9), e revisados em 1999(15), sendo incluídos os pacientes com diagnóstico definitivo ou provável. Foram incluídas 39 crianças e adolescentes. Desses pacientes, 35 (89,7%) apresentavam diagnóstico definitivo, e quatro (10,3%) apresentavam diagnóstico provável. Foi realizada investigação para exclusão de outras doenças hepáticas crônicas.

Foram classificadas três formas de apresentação clínica: forma aguda, semelhante ao quadro clínico da hepatite viral aguda; forma crônica (presença de adinamia, anorexia, ascite, hepatomegalia, icterícia intermitente, esplenomegalia); forma de falência hepática grave, com apresentação semelhante à insuficiência hepática fulminante. A HAI foi classificada em: tipo um, no caso de FAN e/ou AML positivos; e tipo dois, quando o antiLKM1 foi positivo. Os pacientes com pesquisa de auto-anticorpos negativa não receberam nenhuma classificação.

A avaliação laboratorial constou de níveis séricos da alanina aminotransferase (ALT), aspartato aminotransferase (AST), fosfatase alcalina (FA); dosagens das bilirrubinas séricas, proteínas plasmáticas com fracionamento eletroforético; pesquisa quantitativa e qualitativa dos auto-anticorpos antinuclear (FAN), antimúsculo liso (AML) e antimicrossomal fígado e rim (antiLKM1), que foram pesquisados pela técnica de imunofluorêscencia indireta (IFI). Valores de referência: ALT e AST - de 15 a 35 U/L, gama-globulina - 1,0 a 1,5 g/dl. A avaliação histopatológica hepática foi realizada empregando protocolo baseado nos critérios modificados de Knodell et al.(22), e Ishak et al.(23).

O esquema de tratamento empregado foi a associação de prednisona e azatioprina, em tomadas diárias, nas doses de 1 a 2 mg/kg/dia (máximo 60 mg/dia) e 1,5 mg/kg/dia (máximo 100 mg/dia), respectivamente. A primeira reavaliação foi realizada com seis semanas, quando a dose da prednisona foi reduzida à metade, sendo as reavaliações posteriores a cada oito semanas, com reduções na dose da prednisona de 5 mg, até atingir 5 mg/dia, mantendo o paciente em remissão clínico-laboratorial. A azatioprina foi mantida na dose inicial. Para os pacientes que no início do tratamento apresentaram leucopenia (global de leucócitos menor que 3.000) e/ou plaquetopenia (menor que 50.000), foi administrada somente a prednisona, sendo acrescentada azatioprina após melhora desses parâmetros; caso contrário, foi mantida somente a prednisona. A resposta ao tratamento foi avaliada segundo os critérios do Grupo Internacional para Estudo da HAI, publicados em 1993(9) (Tabela 1).

 

 

A análise estatística foi realizada através do programa Epi-Info 6.04(24). As avaliações dos dados antropométricos foram obtidas através do programa Epi-Info (Epinut), com valores de escore z para peso/idade e altura/idade, utilizando o padrão de referência do NCHS (The National Center for Health Statistics)(24). Empregou-se o teste t de student para a comparação de médias. A comparação da distribuição de variável foi analisada através do teste exato de Fisher (bicaudal) e do qui-quadrado (Yates). A probabilidade de significância foi considerada significativa quando inferior a 0,05 (p < 0,05). O estudo foi aprovado pelo comitê de ética do Hospital das Clínicas da UFMG.

Resultados

Dos 39 pacientes, 34 eram do sexo feminino (87,2%), com uma idade à admissão no ambulatório que variou de 1,6 a 17 anos (média: 8,7; desvio-padrão (DP) ± 3,49).

As formas de apresentação foram: quadro crônico, 21/39 pacientes (53,9%); quadro agudo, 16/39 (41%); e falência hepática grave em dois casos (5,1%). No total dos 39 pacientes, 35 (89,7%) foram classificados como HAI tipo um, um paciente (2,6%) tipo dois, e em três pacientes (7,7%) os auto-anticorpos encontravam-se negativos.

Os principais achados laboratoriais ao diagnóstico de HAI foram: elevação da ALT (média 377 U/L; DP 351) e AST (média 523 U/L; DP 485); e hipergamaglobulinemia (média 3 g/dl; DP 1,25). A pesquisa do fator antinuclear (FAN) apresentou positividade em 26/39 pacientes (66,7%) com títulos variando de 1:40 a 1:5120 (média de 1:390 ± 1:1022). O AML com positividade em 19/36 pacientes (52,8%), com um título que variou de 1:20 a 1:5120 (média 1:828 ± 1:1222), e a pesquisa do antiLKM1 foi positiva em 1/33 paciente (3%), com título de 1:160. Em três pacientes (7,6%) os auto-anticorpos foram negativos. Em três pacientes não se investigou a presença de AML, e o antiLKM1 não foi investigado em seis pacientes; todos os pacientes apresentavam diagnóstico definitivo.

Na análise histopatológica, as principais alterações foram necrose em saca-bocados (93,7%), inflamação portal moderada a acentuada (78,1%), cirrose definitiva e/ou incompleta (76,9%), ausência de lesões dos ductos biliares (93,7%) e presença de rosetas (90,6%) (Tabela 2). A avaliação da graduação histopatológica hepática foi possível em trinta e dois dos trinta e nove pacientes com diagnóstico de HAI, em decorrência do material obtido bastante fragmentado, com número reduzido de espaços porta.

 

 

A resposta ao tratamento foi avaliada em 36 pacientes que estavam em uso dos medicamentos. Foi observada resposta completa em 77,8% dos pacientes, resposta parcial em 8,3%, falha ao tratamento em 11,1%, e em um paciente o tempo de seguimento de seis meses não foi suficiente para a avaliação da resposta terapêutica (Tabela 3). Em três casos não foi avaliada a resposta ao tratamento - em um caso o paciente foi a óbito antes do início do tratamento, e em dois casos não ocorreu adesão ao tratamento. Na avaliação dos 36 pacientes em uso da medicação, ocorreram complicações decorrentes do tratamento, que causaram interrupção do mesmo ou reajuste da dose em 27,8% dos pacientes (três casos de sepse, dois de leucopenia, um de catarata subcapsular, um de distúrbio gastrintestinal, um de pancitopenia, um de diabetes mellitus e um de encefalopatia). Ocorreu redução com significância estatística (p<0,05) do escore z para estatura/idade do primeiro ao quinto ano de tratamento (Tabela 4).

 

 

O tempo de acompanhamento dos 39 pacientes variou de 3,9 a 141,6 meses, com média de 47 ± 34,8 meses. Ocorreram sete óbitos (17,9%), e dois pacientes (5,1%) abandonaram o acompanhamento após 14,7 e 75,5 meses. O tempo de tratamento de seis pacientes que morreram variou de 2,8 a 114,2 meses, com média de 37,6 (±16,3).

Discussão

A HAI é uma entidade rara na criança, havendo poucas séries pediátricas na literatura(2,7,11,16-21). Achado constante, tanto na criança quanto no adulto, é a predominância no sexo feminino (60 a 75%)(2,21,25,26), podendo apresentar-se sob formas variadas: indivíduo assintomático com elevação isolada das aminotransferases; curso clínico insidioso e, às vezes, flutuante; semelhante à hepatite aguda ou apresenta-se com insuficiência hepática fulminante. Um quadro clínico indistinguível da hepatite aguda viral pode ser a manifestação inicial em 40 a 70% dos pacientes com HAI(2,11,20,21).

Os achados laboratoriais sugestivos de HAI são hipergamaglobulinemia, títulos elevados de auto-anticorpos e aumento da atividade das aminotransferases, sendo indispensável à exclusão de outras causas de hepatopatia crônica(7,9,11,17-21). A presença dos auto-anticorpos é importante para se fazer o diagnóstico da hepatite auto-imune, mas sua ausência não é suficiente para excluir a doença. Eles são o principal achado da hepatite auto-imune, e raros na criança saudável, sendo que na faixa pediátrica, mesmo os títulos como 1:20 são considerados significativos para o diagnóstico da HAI10. A positividade do FAN em estudos pediátricos varia de 27,6% a 38,4%(11,21,27), enquanto que o AML tem variado de 50% a 76,6%(11,21). O antiLKM1 é um auto-anticorpo que caracteriza a HAI tipo 2, e apresenta maior positividade na faixa pediátrica(2,11). A negatividade dos auto-anticorpos FAN, AML e anti-LKM1, é relatada na literatura em 20 a 30% das HAI(9,28).

As lesões histopatológicas encontradas na HAI podem variar, dependendo do grau e estágio da doença, não sendo, a exemplo de outros parâmetros clínicos e laboratoriais, imprescindível para o diagnóstico e o início do tratamento. A presença de cirrose definitiva ou incipiente é o achado mais freqüente à época do diagnóstico, sendo encontrada nas séries pediátricas em 59% a 100% dos casos(2,7,21). A necrose em saca-bocados foi evidente em 93,7% dos nossos pacientes, a exemplo do observado na literatura, em que ocorre em até 100%(11,17,18), podendo também ser encontrada na hepatite crônica associada a drogas e vírus, e na cirrose biliar primária(29,30). O infiltrado inflamatório no trato portal representa um dos achados mais freqüentes na HAI, podendo ser a única anormalidade histológica. As lesões de ductos biliares são mais freqüentes na colangite esclerosante primária(11,21), enquanto a esteatose e os folículos linfóides são mais observados na hepatite crônica pelo vírus C, e com menor freqüência na HAI(31).

A resposta à terapia é avaliada através da melhora dos sinais e sintomas, melhora dos índices laboratoriais de inflamação hepática e da função de síntese hepática. A avaliação histopatológica pode ser realizada para avaliar a progressão do paciente durante a terapia, embora a remissão da atividade inflamatória seja mais tardia e dissociada da melhora bioquímica(32). Encontramos bons resultados com o esquema terapêutico realizado, sendo condizente com a experiência relatada na literatura, na qual a resposta completa ao tratamento varia de 65 a 80%(2,7,11,33,35).

A presença de efeitos colaterais como fácies cushingóide e ganho de peso podem ser observados em todos os pacientes, sendo toleráveis e sem necessidade de interrupção do tratamento(21,25). Complicações mais sérias que levaram à necessidade de redução ou interrupção da medicação foram observadas em 27,8% dos nossos pacientes. Porta(11) relatou baixa freqüência de efeitos colaterais associados ao uso de corticóide em dias alternados, já Maggiore et al.(2) observaram complicações em 35,5% dos casos. A freqüência de óbitos, nas séries pediátricas, varia de 9,7 a 20%(2,7,11,21), dados semelhantes aos relatados nesta casuística.

Clark & Fitzgerald, avaliando crianças com diagnóstico de hepatite crônica ativa, observaram velocidade de crescimento acelerada naquelas que recebiam corticosteróides em dias alternados, e retardada nos que recebiam doses diárias(34). Porta(11), usando corticosteróide em dias alternados, não observou diferença significativa em relação à evolução pôndero-estatural, enquanto que Maggiore et al.(18) relataram diminuição na velocidade de crescimento das crianças durante a terapia inicial com corticóide, seguida de retomada da velocidade quando o tratamento com prednisona foi realizado em dias alternados, ou quando a dose foi diminuída gradativamente. Em relação ao escore z para estatura/idade, observamos redução ao longo do tratamento, podendo estar associada ao uso diário de corticóide, contudo essa hipótese deve ser avaliada com cautela, visto que o delineamento do estudo não permite conclusões generalizadas.

Conclui-se que a HAI predomina no sexo feminino, com formas de apresentação que podem variar desde formas agudas, crônicas e falência hepática grave. Na análise histopatológica, destaca-se inflamação portal de moderada a acentuada, sendo a presença de cirrose o achado mais freqüente. Os achados laboratoriais de atividade das aminotransferases elevada, presença de hipergamaglobulinemia e de auto-anticorpos são os mais encontrados, devendo o diagnóstico ser baseado nesse conjunto de dados e na resposta à terapêutica. O esquema de tratamento utilizado em nosso serviço demonstrou bons resultados, com percentual considerável de complicações, o que nos levou a rever o esquema atual de uso diário de corticosteróide.

 

Sobe

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Endereço para correspondência:
Dr. Alexandre Rodrigues Ferreira
Rua Mônica, 166 - apto. 201
CEP 35700-358 - Sete Lagoas, MG
Fone: (31) 3772.0909
E-mail: alexfer@net.em.com.br

Sobe

¹ Alexandre R. Ferreira - Médico especialista em Gastroenterologia Pediátrica pela Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG). Mestre em Medicina (Pediatria).
² Mariza L.V. Roquete - Professora Assistente do Departamento de Pediatria da Faculdade de Medicina da UFMG. Coordenadora do subsetor de Hepatologia do Setor de Gastroenterologia Pediátrica do Hospital das Clínicas da UFMG. Mestre em Medicina (Pediatria).
³ Francisco J. Penna - Professor Titular do Departamento de Pediatria da Faculdade de Medicina da UFMG.
⁴ Nivaldo H. Toppa - Doutor em Medicina (Patologia)

Artigo submetido em 31.10.01, aceito em 05.06.02.