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Acta Cirurgica Brasileira - Hepatic mitocondrial function evaluation in infants with neonatal cholestasis

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Acta Cirurgica Brasileira

On-line version ISSN 1678-2674

Acta Cir. Bras. vol.15  suppl.2 São Paulo  2000

http://dx.doi.org/10.1590/S0102-86502000000600022 

AVALIAÇÃO DA FUNÇÃO MITOCONDRIAL HEPÁTICA EM CRIANÇAS PORTADORAS DE COLESTASE NEONATAL

HEPATIC MITOCONDRIAL FUNCTION EVALUATION IN INFANTS WITH
NEONATAL CHOLESTASIS

 

Roberto O. Cardoso dos Santos1, Orlando de Castro e Silva Jr.2

Disciplina de Cirurgia Pediátrica do Departamento de Cirurgia do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo – Ribeirão Preto

Unitermos : colestase neonatal, função mitocondrial hepática

Key words: neonatal cholestasis, hepatic mitocondrial function

 

 

Resumo: A dificuldade em se excluir o diagnóstico de atresia de vias biliares através de exames não invasivos freqüentemente leva à realização de biópsia hepática, cirúrgica ou transparietal. Apesar de inúmeros estudos a respeito de muitos de seus aspectos, esta moléstia ainda é considerada idiopática. Com a finalidade de compreender melhor as alterações hepáticas decorrentes da atresia de vias biliares, estudamos a função mitocondrial dos hepatócitos em crianças portadoras de colestase neonatal. Foram estudadas dez crianças portadoras de colestase neonatal, das quais sete foram submetidas à laparotomia para realização de biópsia hepática, colangiografia intra-operatória e portoenterostomia. Os valores obtidos para o consumo de oxigênio no estado 3 de ativação mitocondrial foram semelhantes aos de fígados normais, o que reflete uma boa capacidade de oxidação/fosforilação, transformando ADP em ATP. Estes resultados revelam uma capacidade compensatória mitocondrial para enfrentar a situação adversa conseqüente à doença hepática. Os valores para o estado 4 foram significativamente maiores que os de fígados normais, o que indica um aumento de permeabilidade de membrana mitocondrial. A diminuição do potencial de membrana, com lesão do tipo desacoplamento oxidação/fosforilação também sugere deficiência na capacidade energética dos hepatócitos. A diminuição da razão de controle respiratório foi outro achado significativo, que pode ser parte da alteração típica de colestase neonatal crônica, com algum grau de cirrose biliar.

 

 

Introdução: O diagnóstico diferencial das várias causas de colestase neonatal é um dos mais complexos desafios enfrentados pelo cirurgião pediátrico. As possíveis etiologias que devem ser investigadas são numerosas, e a pesquisa de cada uma delas pode ser um processo demorado, muitas vezes demandando tempo precioso, em uma condição que exige diagnóstico precoce e imediata instituição de conduta terapêutica.

A dificuldade da definição diagnóstica através de exames laboratoriais ou de exames de imagem, muitas vezes obriga a realização de biópsia hepática – cirúrgica ou transparietal – para esclarecimento da causa da colestase 4. Este procedimento requer boa experiência do patologista para, ao examinar um pequeno fragmento de tecido hepático, decidir com segurança em cada caso se há ou não necessidade de uma laparotomia urgente para correção de atresia biliar. Além disso, este é um procedimento invasivo, muitas vezes realizado em crianças com distúrbios de coagulação, não constituindo, portanto, o método ideal para o diagnóstico pré-operatório de uma moléstia hepática.

Apesar de inúmeros estudos a respeito de aspectos relacionados à genética, embriologia, epidemiologia, imunologia, microbiologia, e histopatologia da atresia de vias biliares, esta continua sendo uma doença de etiologia idiopática, e muito pouco compreendida. Em decorrência destes fatos, não há tratamentos clínicos específicos para a mesma, e a cirurgia "curativa" – a portoenterostomia – oferece resultados incertos. Muitas vezes, a única oportunidade de sobrevida a longo prazo para estas crianças é o transplante hepático.

Com a finalidade de melhor compreender a fisiopatologia das alterações hepáticas decorrentes da atresia de vias biliares, estudamos a função mitocondrial dos hepatócitos em crianças portadoras de colestase neonatal.

Casuística: Foram estudadas dez crianças portadoras de colestase neonatal, com idade abaixo de um ano. Destas, sete (3 do sexo masculino e 4 do sexo feminino) foram submetidas à laparotomia para realização de biópsia hepática, colangiografia intra-operatória e portoenterostomia.

Resultado: A figura 1 mostra os valores do estado 3, estado 4, e potencial de membrana mitocondrial. Os valores do estado 3 são semelhantes a valores normais deste estado, descritos na literatura 3. Os níveis de estado 4 são significativamente maiores que os relatados para mitocôndrias normais. A razão de controle respiratório (2,2 6 0,4) e o potencial de membrana apresentaram níveis inferiores aos da literatura pertinente 1.

 

 

Discussão: A avaliação quantitativa e qualitativa da função mitocondrial hepatocelular das crianças com colestase neonatal é um campo novo, ainda muito pouco investigado. Seu estudo pode colaborar para a elucidação de aspectos ainda pouco compreendidos relacionados à etiologia e à fisiopatologia da atresia de vias biliares.

Observou-se neste estudo valores normais para a taxa de consumo de oxigênio no estado 3, o que pode significar habilidade compensatória mitocondrial no sentido de manter o processo de oxidação/fosforilação em condições de manter útil o estado energético do fígado em situação adversa 2. O aumento na velocidade de consumo de oxigênio no estado 4, bem como a diminuição do potencial de membrana indicam aumento de permeabilidade de membrana mitocondrial, o que sugere deficiência no "status" energético do fígado (apesar da ausência de alteração encontrada no estado 3) e efetiva lesão hepatocelular. Esta lesão, do tipo desacoplamento oxidação/fosforilação (diminuição da RCR e aumento da curva do estado 4), pode vir a se constituir uma alteração típica de colestase neonatal crônica associada a algum grau de cirrose biliar. Estes achados foram descritos anteriormente para cirrose biliar secundária experimental em ratos.

O estabelecimento de um padrão de função mitocondrial com possível correlação significativa entre os parâmetros mitocondriais e a espectroscopia hepática (dados não apresentados) pode levar a significativo avanço na conduta diagnóstica nos casos de colestase neonatal. As biópsias hepáticas pré-operatórias poderão tornar-se dispensáveis, possibilitando sua gradual substituição por exames de imagem, mais rápidos e menos invasivos.

 

BIBLIOGRAFIA

1 – Lima RS, Barbosa Jr AB, Mazzetto SA, Jordani MC, Souza MEJ, Castro e Silva Jr O. Capacidade energética do fígado após hepatectomia parcial a 70 % com e sem isquemia hepática private. Acta Cir Bras 1998; Supl 1:29-31.        [ Links ]

2 – Osawa K. The role of liver mitochondrial compensatory ability. In Ozawa, K. ed. Liver surgery aproached through the mithocondria. Medical Tribune Inc. Tokyo 1992;27-55.        [ Links ]

3 – Ozawa K, Yamada T, Honjo I. Role of insulin as a portal factor in mantaining the viability of liver. Ann Surg 1974;180:716-9.        [ Links ]

4 – Santos JL, Almeida H, Cerski CTS, Silveira TR. Histopathological diagnosis of intra- and extrahepatic neonatal cholestasis. Braz J Med Biol Res 1998;31(7):911-9.        [ Links ]

 

 

 

1 Médicos Assistente e Pós-Graduando do Departamento de Cirurgia e Anatomia da FMRP-USP
2 Professor Assistente do Departamento de Cirurgia e Anatomia da FMRP-USP