Hallazgos clínicos, endoscópicos y
magnitud del reflujo de contenido
gástrico y duodenal en pacientes
con metaplasia intestinal cardial
y esófago de Barrett corto,
comparados con controles

Magnitude of gastric or duodenal
reflux, clinical and endoscopic
findings in patients with cardial
intestinal metaplasia, short Barrett
esofhagus and controls

Attila Csendes J, Patricio Burdiles P, Gladys Smok S,
Jorge Rojas C, Noé Flores M, Sergio Domic P,
Juan Quiroz G, Ana Henríquez G.

Background : The diagnosis of patients with short segments of intestinal metaplasia in the distal esophagus, has increased in recent years. Aim: To assess the clinical, pathological and functional features of patients with esophageal intestinal metaplasia. Patients and methods: A prospective study was performed in 95 control subjects, 115 patients with cardial intestinal metaplasia and 89 patients with short Barret esophagus with intestinal metaplasia. All had clinical and endoscopic assessments, esophageal manometry and determination of 24 h esophageal exposure to acid and duodenal content. Results: Control patients were younger and, in this group, the pathological findings in the mucosa distal to the squamous-columnar change, showed a preponderance of fundic over cardial mucosa. In patients with intestinal metaplasia and short Barret esophagus, there was only cardial mucosa, that is the place where intestinal metaplasia implants. Low grade dysplasia was only seen in the presence of intestinal metaplasia. Gastroesophageal sphincter pressure decreased and gastric and duodenal reflux increased along with increases in the extension of intestinal metaplasia. Conclusions: These findings confirm the need to obtain multiple biopsies from the squamous-columnar mucosal junction in all patients with gastroesophageal reflux symptoms, for the detection of early pathological changes of Barret esophagus and eventual dysplasia.
(Key Word: Barret esophagus; Gastroesophageal reflux; Esophageal motility disorders).

Recibido el 28 de mayo, 1999. Aceptado en versión corregida el 2 de septiembre de 1999.
Departamentos de Cirugía y Anatomía Patológica, Hospital Clínico de la Universidad de Chile.

En la última década se han observado cambios sustanciales en la epidemiología, clínica, fisiopatología y tratamiento de pacientes con reflujo gastroesofágico crónico patológico (RGCP). Se ha observado una alta prevalencia de reflujo gastroesofágico en la población adulta chilena^1,2. Por otra parte, el concepto clásico de síndrome o esófago de Barrett ha cambiado desde la concepción de la presencia de mucosa columnar tapizando más de 3 cm del esófago distal^3-5 hacia la existencia de metaplasia intestinal en la unión gastroesofágica o en esófago distal, independiente de su extensión siempre que esté en continuidad con mucosa gástrica^6-8. Esta metaplasia intestinal puede tener cambios preneoplásicos e incluso producir un adenocarcinoma de la unión gastroesofágica y esófago distal^6,8,9-12. Desde el punto de vista fisiopatológico se ha variado desde el concepto de un reflujo ácido patológico predominante hacia el esófago como causante de esta enfermedad, a la concepción actual de una exposición crónica del esófago distal por un reflujo mixto ácido y de contenido duodenal como causante de esta patología^5,10,13-15. Sin embargo, poco se ha evaluado respecto a la composición del material refluido en pacientes con cambios iniciales o precoces del esófago de Barrett, es decir, en casos con metaplasia intestinal cardial y esófago de Barrett de menos de 3 cm.

El propósito del presente estudio prospectivo fue evaluar las características clínicas, endoscópicas, histológicas y funcionales con pacientes con metaplasia intestinal de la unión gastroesofágica y del esófago distal de corta extensión comparados con sujetos controles.

MATERIAL Y MÉTODO

Pacientes: el presente estudio prospectivo incluyó a sujetos adultos que consultaron para efectuarse una endoscopia digestiva alta, ya sea por control de salud, síntomas dispépticos gastrointestinales diversos o por síntomas de reflujo gastroesofágico. A todos ellos se les encuestó previamente al examen por la presencia o no de síntomas de reflujo gastroesofágico >2 años de duración (pirosis y/o regurgitación, una vez o más por semana). Durante la endoscopia se evaluó con especial cuidado la característica del esófago distal y en todos se tomaron 4 biopsias inmediatamente distales al cambio de mucosas escamoso columnar. De esta manera, al término del análisis clínico, endoscópico e histológico, los sujetos se dividieron en 3 grupos; ya que era imposible subdividirlos antes de completar todos estos estudios:

a) Pacientes con RGC y con metaplasia intestinal cardial (MIC): 115 casos, en los que la endoscopia fue normal o demostró la presencia de erosiones aisladas o confluentes del esófago distal, pero sin el aspecto endoscópico de epitelio columnar tapizando el esófago distal. En todas ellas las biopsias yuxtacardiales demostraron la presencia de MIC.

b) Pacientes con RGC y un esófago de Barrett corto de <3 cm: 89 casos, en los que la endoscopia demostró la presencia de un epitelio columnar especializado con MI tapizando <3 cm del esófago distal.

c) Sujetos controles: 95 casos, quienes no tenían ningún síntoma de reflujo gastroesofágico y que consultaron por síntomas dispépticos vagos o por un control endoscópico como control de salud. Ninguno había recibido previamente medicamentos antiácidos o antirreflujo, no tenían úlcera gástrica, úlcera duodenal ni gastritis o duodenitis erosiva. Tampoco habían tenido cirugía esófago-gástrica previa y todos tenían más de 18 años y menos de 75 años. Todos aceptaron realizar la endoscopia alta, ya que era justamente por lo que consultaron. Treinta de ellos aceptaron además realizar un estudio manométrico y estudios funcionales del esófago.

Evaluación Endoscópica: Todos los procedimientos fueron realizados con el endoscopio Olympus GIF QX-20 por uno de los autores (AC), empleando los mismos criterios. Después de 10 a 12 h de ayuno y una anestesia faríngea y pre-medicación con midazolam y buscapina, se introdujo el endoscopio, midiendo el límite exacto de la unión de mucosas escamoso-columnar al inicio y al final, evitando el efecto de empuje y tira de la mucosa. Se evaluó el estado de la mucosa esofágica, gástrica y duodenal. El término del esófago muscular se definió como el punto donde el esófago tubular se convierte en una estructura sacular y aparecen los pliegues gástricos (estómago)^6,13. En casos de hernia hiatal, el esófago terminaba en el margen proximal de los pliegues gástricos en el saco herniario^4,6. En todos se tomaron 4 biopsias en cuadrante 5 mm distal al cambio de mucosas escamoso-columnar y 2 biopsias en el antro.

Análisis histológico: Todos los especímenes fueron inmediatamente fijados en formalina al 10% y en parafina. Estas muestras fueron cuidadosamente numeradas y enviadas al mismo patólogo (GS). Las láminas fueron teñidas con hematoxilina-eosina y con azul de Alcian para el diagnóstico de metaplasia intestinal¹⁶. Se estableció el tipo de epitelio que existía distal al cambio de mucosas (fúndico o cardial) y la presencia de inflamación superficial o crónica activa (carditis o funditis). La mucosa fúndica se definió por la presencia de células mucosas superficiales y glándulas que contenían células parietales u oxínticas y células principales. La mucosa cardial se definió por la presencia de epitelio columnar con células secretantes de mucus sin células parietales ni principales. Metaplasia intestinal se definió como la presencia de células caliciformes en el epitelio columnar. La presencia de inflamación activa se basó en la existencia de neutrófilos y eosinófilos que infiltraban la mucosa y la lámina propia, denominándola como carditis o funditis activa según el tipo de epitelio presente. Inflamación crónica superficial o atrófica se definió por la presencia de linfocitos, células plasmáticas o células mononucleares con o sin atrofia de la mucosa. Esta condición se denominó como carditis o funditis crónica inactiva. Cuando en un mismo estudio histológico existía una mucosa normal e inflamada, se la consideró dentro del grupo de carditis o funditis. En los casos en los que coexistía mucosa fúndica y cardial simultáneamente, para fines prácticos se les consideró como mucosa cardial.

La presencia de displasia de bajo grado se estableció de acuerdo a los criterios definidos^3,12,17,18.

Análisis manométrico: Esta prueba se realizó después de 12 h de ayuno en posición supina. Se empleó un conjunto de 4 catéteres de polivinilo (Synetics Medical, Sweden) de 2 mm, de tal manera que cada orificio lateral estaba 3 cm aparte del otro. Estos catéteres se perfundieron constantemente por una bomba pneumohidráulica con un flujo de 0,5 ml/min (Arndorfer Medical Specialities, Milwaukee). Estos catéteres se conectaron a un sistema manométrico computarizado (Synetics Medical, Sweden) de 4 canales. Antes de cada prueba, el sistema se calibró y la oclusión de cualquier orificio lateral produjo un aumento de presión de 400 mmHg en un segundo. En todos los casos se efectuaron 3 retiros lentos teniendo por lo tanto cada paciente 12 determinaciones. La presión final espiratoria fúndica se consideró como 0 y todos los valores expresaron en mmHg. Tres características manométricas se determinaron en el esfínter GE: presión de reposo, largo total y largo abdominal. Esta última medición se realizó desde el extremo distal del EGE hasta el punto de inversión de presiones, que es el nivel donde la presión final espiratoria cambia de una deflección positiva a una negativa. La presencia de un esfínter GE incompetente se definió cuando uno de los siguientes parámetros estaba presente: presión de reposo igual o menor a 6 mmHg, largo total menor a 20 mm y largo abdominal menor a 10 mm^{20, 21}. También se determinó la ubicación del EGE en centímetros desde la arcada dentaria, así como la amplitud de las ondas contráctiles del esófago distal en mmHg.

Medición del reflujo acido hacia el esófago: la monitorización continua de pH intraesofágico durante 24 h se realizó después de un ayuno de 12 h con el Digitrapper II (Synetics Medical, Sweden) colocando el electrodo 5 cm proximal al límite proximal del EGE^22,23. De los 6 parámetros que se evalúan, el más útil y práctico es el porcentaje del tiempo en 24 h en que el pH intraesofágico es menor de 4, siendo lo normal 4% en 24 h (55 min).

Monitorización de la exposición esofágica a bilirrubina en 24 h: este nuevo procedimiento se ha desarrollado para medir la concentración de bilirrubina intraluminal mediante la espectrofotometría^24,26. Consiste de un sistema portable optoelectrónico (Bilitec 2000, Synectic Medical, Sweden), conectado a un catéter con fibras ópticas que se coloca a través de la nariz y se posiciona 5 cm por encima del esfínter GE. Este sensor mide 3 mm de diámetro y 140 cm de largo, conteniendo 30 fibras ópticas plásticas unidas. La punta de este dispositivo tiene un espacio de 2 mm para las muestras. La fuente de luz proviene de 2 diodos de luz que emiten una señal de luz a 460 nm (espectro azul) y otra a 565 nm como luz de referencia (espectro verde). Ellos se estimulan en forma alterada por una duración de 0.5 segundos. La onda de absorción específica para la bilirrubina es de 453 nm y es altamente reproducible a pesar de cambios de pH por el medio intragástrico o esofágico o la ingestión de comida. Permite realizar 5400 mediciones durante 24 h. El cálculo final se basa en la medición de porcentaje de tiempo en que la bilirrubina está presente en el esófago con una absorbancia >0,2 en 24 h. El valor normal es bajo 2% (28 min).

Cálculo estadístico: Para los análisis de significación estadística se emplearon la prueba de Chi cuadrado y la prueba exacta de Fisher considerando un p< 0,05 como significativo.

RESULTADOS

El análisis clínico de los 3 grupos demostró que la edad promedio de pacientes con MIC y Barrett corto (55 y 58 respectivamente) fue significativamente mayor que la edad promedio del grupo control, de 46 años (p < 0,0001) La distribución por sexo fue similar en todos, con leve predominio de mujeres en el grupo control y de los hombres en los pacientes con esófago de Barrett. Respecto a la presencia de síntomas de RGE, 74% de los pacientes con MIC presentaron estos síntomas, mientras que 89% de los pacientes con esófago de Barrett corto lo presentaron.

Los principales hallazgos endoscópicos e histológicos se señalan en la Tabla 1. La esofagitis erosiva fue significativamente más frecuente en pacientes con Barrett corto, como así mismo una hernia hiatal. En sujetos controles predominó la presencia de mucosa fúndica a nivel yuxtacardial. Por el contrario, en pacientes con MI la mucosa fúndica se presentó en un porcentaje mínimo comparado con sujetos controles (p < 0,001), predominando en 90% la mucosa cardial. La displasia de bajo grado ocurrió en una proporción similar entre los pacientes con MI independiente de su extensión. Los hallazgos funcionales de los 3 grupos se muestran en la Tabla 2. Entre los controles estos tests solo se realizaron en 30 casos. Se apreciaron diferencias significativas entre los controles y los pacientes con MIC y Barrett corto en la presión de reposo del EGE, largo abdominal y porcentaje de esfínter incompetente. No hubo diferencias entre el largo total del EGE.

Tabla 1. Hallazgos endoscópicos e histológicos en pacientes con MIC y Barrett corto comparado con sujetos controles
		MIC	Barrett Corto	Controles
		n = 115	n = 89	n = 95
		(A)	(B)	(C)
Esofagitis erosiva (%)		38	58	0
Hernia hiatal (%)		5	25	0
Mucosa yuxtacardial
	Fúndica normal (%)	1,7	6,7	55
	Cardial normal (%)	35,6	22,6	45
	Carditis (%)	48,7	68,5	0
	Funditis (%)	0,9	7,8	0
Displasia bajo grado (%)		11,3	11,2	-
	1. AvB< 0.001
	2. AvB< 0.001
	3. A-BvC< 0.000
	4. AvB n.s.

Tabla 2. Hallasgos funcionales del esófago distal en pacientes con MIC y Barrett corto comparado con controles (valores expresados en promedios ± D.S. en paréntesis)
		MIC	Barrett corto	Controles
		n = 115	n = 89	n = 30
		(A)	(B)	(C)
Presión EGE (mmHg)		9,9(4)	8,3(4)	16,5(7)
	Mediana	10	8	15
Largo total (mm)		35(11)	33(11)	38(10)
	Mediana	35	30	37
Largo abdominal (mm)		8,4(7)	4,7(5)	15(8)
	Mediana	7	5	14
% esfínter incompetente		53	87	7
% tiempo con pH< 4		7,6(13)	13,4(16)	2,1(1,5)
	Mediana	5,5	12	2
% tiempo con absorbancia de
	Bilirrubina > 0,2	4,7(6)	9,3(9)	0,1(0.1)
	Mediana	3,5	8	0,1
1.	A.BvC< 0.000
	AvC n.s.
2.	n.s.
3.	A-BvC< 0.000
	AvB< 0.001
4.	A-BvC< 0.000
	AvB< 0.001
5.	A-BvC< 0.000
	AvB< 0.001
6.	A-BvC< 0.000
	AvB< 0.01

En las determinaciones de largo abdominal y presencia de esfínter incompetente hubo diferencias significativas entre los pacientes con MIC y Barrett corto (p< 0,001).

La monitorización continua de pH intraesofágico mostró un reflujo ácido significativamente mayor en pacientes con Barrett corto comparados con los casos con MIC (p< 0.01). Lo mismo ocurrió en la medición de la exposición a contenido duodenal durante las 24 h (p< 0,01). Los sujetos controles tuvieron cifras muy significativamente menores (p< 0,000).

DISCUSIÓN

Los resultados del presente estudio demuestran que pacientes con MI, tanto en la unión GE como en el esófago distal, tienen un importante reflujo gastroesofágico mixto tanto ácido como duodenal y que esta MI puede acompañarse de lesiones preneoplásicas.

Hay muy pocos estudios referentes a las alteraciones funcionales en pacientes con MI localizada o inicial^13,27 en contraste a los realizados en pacientes con un esófago de Barrett largo, mayor de 3 cm⁵ que era el concepto clásico de un esófago de Barrett. El presente estudio es uno de lo primeros de esta naturaleza, pretendiendo evaluar los mecanismos fisiopatológicos que ocurren en estos pacientes. Los resultados sugieren que tanto pacientes con MIC como con esófago de Barrett corto son manifestaciones de un reflujo GE crónico severo, sugiriendo que la etiología es similar a lo que ocurre en pacientes con Esófago de Barrett largo. Como se aprecia en el presente estudio, ambos grupos comparten la presencia de un esfínter GE estructuralmente incompetente, lo que facilita una mayor exposición del esófago distal, tanto al componente ácido como duodenal.

El mecanismo por el cual tanto el ácido como el jugo duodenal producen daño en el esófago ha sido ampliamente estudiado en la literatura internacional. El reflujo de contenido ácido con pepsina es capaz de producir mínimos cambios en el epitelio esofágico con erosiones^28,29. En cambio, la adición de sales biliares y componentes pancreáticos producen severas alteraciones epiteliales³⁰, con lesiones profundas como una úlcera péptica. El hecho que en sujetos normales predomine mucosa fúndica a nivel yuxtacardial y en pacientes con reflujo GE severo hay casi exclusivamente mucosa cardial, sugiere que existe un primer fenómeno de metaplasia tisular de mucosa fúndica a cardial en la presencia de reflujo ácido patológico¹⁸. Posteriormente con la ocurrencia de reflujo duodenal, aparece una segunda metaplasia de mucosa cardial hacia MI, ya que no se ha descrito una metaplasia directamente de mucosa fúndica a mucosa intestinal. El presente estudio corrobora esta hipótesis, al comprobar que en más de 90% de los pacientes con MIC y Barrett corto, esta mucosa intestinal se injerta en mucosa cardial normal o inflamada. Además, esta MI es la base histológica para que aparezca una displasia de bajo grado y eventualmente un adenocarcinoma^9-13.

Por lo tanto el reconocimiento de estas lesiones histológicas en etapas precoces adquiere una gran importancia. Por una parte, se demuestra que es indispensable tomar biopsias yuxtacardiales en todos los pacientes que consultan por síntomas de RGE y en los que las lesiones endoscópicos son mínimas o inaparentes⁸. En segundo lugar, al comprobar la presencia de una displasia, deben tratarse médicamente y controlarse con endoscopias y biopsias seriadas cada año. En tercer lugar, se puede sugerir que la proporción de pacientes con esófago de Barrett inicial y corto es mucho mayor que lo pensado previamente, cuando se empleaba el criterio clásico de los 3 cm. Por lo tanto, el reconocimiento de estas lesiones implica de por sí la presencia de un prolongado episodio de RGCP que debe evaluarse y tratarse en forma crónica y programada.

Correspondencia a: Dr. Attila Csendes, Departamento de Cirugía Hospital JJ Aguirre, Santos Dumont 999, Santiago, Chile. Teléfonos (56-2) 777 4387, Fax: (56-2) 777 5043

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