Rev Chil Infect 2006; 23 (4): 316-320

Infecciones Intrahospitalarias

Alta correlación entre el consumo de ciprofloxacina y la prevalencia de Klebsiella pneumoniae productora de ß-lactamasas de espectro extendido

High relationship between ciprofloxacin use and prevalence of ESBL Klebsiella pneumoniae

Joaquín Bermejo, Blanca Bencomo, Nora Arnesi, Patricia Lesnaberes, Noemí Borda y Rodolfo Notario

Hospital Español Rosario, Argentina: Unidad de Enfermedades Infecciosas (JB, PL)
Farmacia (BB)
Departamento de Estadística (NA)
Servicio de Microbiología (NB, RN)

Dirección para correspondencia

Background: To assess the relationship between ciprofloxacin use and the prevalence of extended spectrum betalactamases (ESBL) Klebsiella pneumoniae. Patients and Methods: Semestral mean values regarding use of antibiotic and prevalence of ESBL Kp were compared during 9 semesters using linear regression and coefficient of correlation. Results: The only statistically significant correlation was ciprofloxacin use and ESBL(+) K. pneumoniae prevalence, with a coefficient of correlation of 0.86 and p = 0.0027 using linear regression. Conclusions: Ciprofloxacin use must be taking into account when considering infection control programs due to high prevalence rates of ESBL(+) K. pneumoniae in the hospital setting.

Key words: Klebsiella pneumoniae; extended spectrum betalactamases; ciprofloxacin.

Resumen

Fundamento: Evaluar la correlación entre el consumo de cefalosporinas de tercera generación y ciprofloxacina con la prevalencia de cepas de Klebsiella pneumoniae productoras de ß-lactamasas de espectro extendido (BLEE). Pacientes y Métodos: Los valores promedios semestrales, correspondientes a consumo y prevalencia se compararon durante 9 semestres, usando coeficiente de correlación y regresión lineal. Resultados: La única asociación que resultó estadísticamente significativa, fue la correspondiente al consumo de ciprofloxacina y K. pneumoniae BLEE (+), con un coeficiente de correlación de 0,86 y una p de 0,0027, en el análisis de regresión lineal. Conclusiones: El consumo de ciprofloxacina debe ser tenido en cuenta al momento de establecer programas de control de infecciones frente a elevadas tasas de prevalencia de K. pneumoniae productoras de BLEE en un hospital.

Palabras claves: Klebsiella pneumoniae; ß-lactamasas de espectro extendido; ciprofloxacina.

Introducción

Klebsiella pneumoniae es uno de los patógenos nosocomiales prevalentes. Desde hace más de 20 años se reconoce en esta bacteria la capacidad de resistir la acción de cefalosporinas de espectro extendido y aztreonam, gracias a la producción de enzimas conocidas como ß-lactamasas de espectro extendido (BLEE)^1,2. Numerosos autores han evaluado los factores relacionados con la aparición y diseminación de estas cepas^3-10. Independientemente de los diseños de esos estudios, los escenarios y la situación epidemiológica, la inmensa mayoría acuerda en considerar que el uso previo de antimicrobianos es un factor de riesgo para la adquisición nosocomial de K. pneumoniae BLEE (+). Es justamente el uso de cefalosporinas de amplio espectro, tales como ceftazidima, cefotaxima o ceftriaxona, repetidamente reconocido como factor asociado, por encima de otros anti-microbianos pertenecientes a otras familias químicas. A la luz de los actuales conocimientos, la fuerza de esa asociación parece tan probada que los hospitales con diseminación epidémica de K. pneumoniae BLEE (+) deberían adoptar, entre otras, medidas de restricción del uso de cefalosporinas de amplio espectro para controlar la situación. Desafortunadamente la restricción de cefalosporinas de amplio espectro en los hospitales, sobre todo en las áreas críticas, lleva al uso de otros antibacterianos, de generación más reciente, muchas veces más costosos que impactan desfavorablemente en la ecología del medio, promoviendo la aparición de más resistencia bacteriana^11,12 o de otras bacterias multirresistentes^13,14. Algunos autores¹⁵ y nosotros mismos¹⁰ hemos hallado que el uso previo de ciprofloxacina, y no el de cefalosporinas de amplio espectro, puede comportarse como un factor de riesgo asociado a la adquisición de infecciones debidas a K. pneumoniae BLEE (+); por lo que parece prudente que antes de emprender una política de restricción los hospitales analicen la posible relación de la prevalencia de K. pneumoniae BLEE (+) con el consumo de otros compuestos antibacterianos. El objetivo de este estudio fue explorar la relación que, en el transcurso de 4 años y medio, mantuvieron el uso de ciprofloxacina y de cefalosporinas de tercera generación con la evolución en la prevalencia de resistencia mediada por BLEE en cepas de K. pneumoniae provenientes de aislados clínicos de pacientes ingresados a nuestro hospital.

Se analizaron 9 semestres (julio 1999-diciembre 2003) en los que se aislaron 234 cepas de K. pneumoniae en 205 pacientes hospitalizados. Los aislados provenían de muestras de orina (58,5%), heridas quirúrgicas (16,2%), sangre (12,4%) y otras (12,9%). El 21,8% de las muestras fue extraído a pacientes que estaban internados en unidades de cuidados críticos, mientras que el resto estaba alojado en unidades de internación general. La estadía promedio de cada paciente, para el período de tiempo del estudio, fue de 3,8 días.

La tasa de incidencia de infecciones debidas a K. pneumoniae BLEE (+) para el período fue de 1,06 episodios/1.000 pacientes día. Un 67% de las K. pneumoniae fueron productoras de BLEE y 44% resistentes a ciprofloxacina. El valor de r fue de 0,86 al explorar el consumo de ciprofloxacina con las tasas de prevalencia de K. pneumoniae BLEE (+) (Figura 1), mientras que en el análisis de regresión lineal se obtuvo un valor de p = 0,0027 sobre un nivel de confianza de 99% (Tabla 1), siendo el r² de 74,5%. En el gráfico de dispersión de puntos se observa una distribución lineal de las variables (Figura 2). Los valores de r y los resultados de la regresión lineal, para el consumo total de cefalosporinas de tercera generación (Figura 3), así como para ceftazidima, cefotaxima y ceftriaxona (Tabla 1), no mostraron significación.

Figura 1. Evolución de la prevalencia de Klebsiella penumoniae BLEE (+) y su correlación con el consumo de ciprofloxacina.

Figura 2. Dispersión de puntos entre el consumo de ciprofloxacina y resistencia de Klebsiella penumoniae mediadas por BLEE.

Figura 3. Evolución de la prevalencia de Klebsiella penumoniae BLEE (+) y su correlación con el consumo de cefalosporinas de 3a generación.

Discusión

El uso de antimicrobianos ha sido reconocido como uno de los factores responsables de los cambios temporales observados en la susceptibilidad bacteriana dentro de los hospitales. Reducir la presión selectiva es uno de los puntos ineludibles en las estrategias para controlar la presencia nosocomial de bacterias resistentes. Estas políticas de antimicrobianos tienen por objetivo optimizar su uso. El ideal es consumir sólo lo imprescindible, utilizando antimicrobianos de reducido espectro de acción y de bajo costo. Sin embargo, múltiples razones hacen difícil alcanzar ese objetivo.

La alta prevalencia de un patógeno nosocomial resistente a un determinado fármaco podría motivar una respuesta refleja: restringir el uso de dicho fármaco. En ese sentido hay experiencias que muestran resultados dispares. Así, Peña demostró que la restricción de cefalosporinas de espectro extendido en las unidades de cuidados críticos de un hospital universitario de Barcelona¹⁹, permitió controlar un brote de K. pneumoniae BLEE (+), constituyéndose en un ejemplo a favor de tal política. Sin embargo, de modo opuesto, la restricción del uso de vancomicina, en la experiencia de Lautembach²⁰, no se acompañó de una reducción en las tasas de Enterococcus resistentes a vancomicina, y en cambio, lo consiguieron tras restringir el consumo de clindamicina.

Numerosos estudios han explorado la relación entre el consumo de, y la resistencia a un determinado antimicrobiano. Sin embargo, la existencia simultánea de distintos mecanismos de resistencia en las llamadas bacterias multirresistentes, podría promover el fenómeno de co-selección, por el cual el uso de un antimicrobiano de alto consumo en el hospital seleccionaría subpoblaciones de bacterias resistentes, también, a otros fármacos de estructura química diferente. Así, se conoce que cepas de Pseudomonas aeruginosa resistentes a carbapenems fueron ocasionalmente seleccionadas por fluoroquinolonas²¹. Esas cepas de P. aeruginosa tenían mutaciones en el gen nfxc (mexT) con expulsión activa y una simultánea disminución de la permeabilidad que confería resistencia a fluoroquinolonas y carbapenemes.

El análisis de las razones por las cuales hallamos correlación entre las tasas de resistencia en K. pneumoniae mediada por BLEE y el consumo de ciprofloxacina y no con el consumo de cefalosporinas de tercera generación, nos hubiese exigido realizar estudios de biología molecular para definir clonalidad de las cepas aisladas y profundizar en sus mecanismos de resistencia a los antimicrobianos no ß-lactámicos, pero estos recursos no están disponibles en nuestro medio. Aunque mutaciones cromosómicas son las principales responsables de la resistencia a quinolonas en Enterobacteriaceae, éstas pueden también ocurrir, entre otros, a través de determinantes genéticos (Qnr) codificados por plásmidos²². En la literatura científica²³ está descrita la presencia de cepas bacterianas que expresan BLEE de diferentes tipos (SHV-5, -7, -12, CTX-M14, -15 y VEB-1) concomitantemente a Qnr. Esta asociación de genes de resistencia a antimicrobianos podría explicar el fenómeno de resistencia asociada entre fluroroquinolonas y BLEE en Enterobacteriaceae y por tanto, la capacidad de co-selección entre ambos tipos de resistencia y fármacos. Nuestra hipótesis es que quizás en nuestro hospital han circulado cepas con tales características que conjuntamente con un uso elevado de ciprofloxacina han proporcionado el escenario adecuado para tal hallazgo.

Algunos autores²⁵ han encontrado divergencia entre los resultados de dos tipos de estudios epidemiológicos que intentan relacionar el uso de antimicrobianos y la resistencia bacteriana; los casos y controles, por un lado y los estudios que correlacionan la densidad de consumo con las tasas de resistencia, por el otro. En nuestra experiencia, la alta correlación entre la evolución del consumo de ciprofloxacina y la prevalencia de K. pneumoniae BLEE (+) es un hallazgo significativo que coincide con una observación previa individual. En un estudio de casos y controles¹⁰ habíamos concluido que el uso previo de ciprofloxacina, y no el de cefalosporinas de amplio espectro, se comportaba como un factor de riesgo independiente para que los pacientes que adquirían una infección debida a K. pneumonaie, lo hicieran por una cepa BLEE (+). En ese estudio, 78% de las K. pneumoniae BLEE (+) eran resistentes a ciprofloxacina, mientras que sólo lo eran 18% de las K. pneumoniae no productoras de BLEE.

El valor r (0,86), entre el consumo de ciprofloxacina y la prevalencia de K. pneumoniae BLEE (+) muestra una correlación positiva elevada (cercana a +1), no observada con los otros antimicrobianos explorados, indicando que están relacionados directamente, esto es, cuando el consumo de ciprofloxacina tiende a incrementarse también lo hace la prevalencia de K. pneumoniae BLEE (+).

Finalmente, es necesario explorar la correlación entre el consumo de antimicrobianos y la resistencia bacteriana antes de que un hospital emprenda un programa de restricción de antimicrobianos, focalizado o global, a los fines de controlar la problemática de la multirresistencia. Esa exploración no debe limitarse a estudiar la relación de consumo y resistencia a un determinado fármaco²⁵, sino debe extenderse a binomios (antimicrobiano/resistencia) no relacionados entre sí, en función de detectar fenómenos de co-selección. Es importante tener en cuenta que la alta correlación hallada entre las dos variables no implica una relación causal.

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Recibido: 7 noviembre 2005
Aceptado: 21 junio 2006

Correspondencia a:
Joaquín Bermejo
jbermejo@uolsinectis.com.ar