Relato de Caso

Hipertrigliceridemia Familiar Grave durante a Gestação

 

Severe Familial Hypertriglyceridemia During Pregnancy

 

Luiz Augusto Casulari, Myrian Wesgueber, Ricardo Cassiano B. Silva Henrique F. Soares, Lucilia Domingues

 

 

RESUMO

A presença de hipertrigliceridemia grave durante a gravidez é rara, mas comporta grande possibilidade de desenvolver complicações, como a pancreatite aguda, que coloca em risco a mãe e o feto. Apresentamos o relato da evolução da gestação de uma paciente portadora de hipertrigliceridemia grave que havia apresentado pancreatite aguda dois meses antes da fecundação. Foi tratada durante o pré-natal com dieta e 3,0 g de ácidos graxos de cadeia ômega-3 (ácidos eicosapentaenóico 14% e docosahexaenóico 11,13%). Os níveis de triglicerídeos foram mantidos abaixo de 800 mg/dl, sendo este limite considerado seguro para evitar o desenvolvimento de pancreatite aguda. A gestação evoluiu, sem intercorrências, para parto vaginal, a termo. O recém-nato não apresentou alterações morfológicas ao nascimento. Concluímos que, nesta paciente grávida e portadora de hipertrigliceridemia grave, uma dieta adequada e o emprego de ácidos graxos de cadeia ômega-3 foram eficazes em prevenir a pancreatite aguda. Esta abordagem terapêutica pode ser uma alternativa para as gestantes portadoras de hipertrigliceridemia familiar.

PALAVRAS-CHAVE: Hipertrigliceridemia. Lipoproteínas. Complicações da Gravidez. Pancreatite.

 

 

Introdução

Durante a gestação, mulheres normais apresentam um aumento dos níveis de triglicerídeos plasmáticos, ocorrendo o seu pico máximo na metade do terceiro trimestre, chegando a valores até cinco vezes maiores do que os valores basais¹. Isso se deve ao aumento dos níveis de estrogênio e prolactina, que acarretariam maior produção hepática de lipoproteínas ricas em triglicerídeos (VLDL) e ao efeito lipolítico do hormônio lactogênico placentário sobre o tecido adiposo^1,2.

Já as portadoras de hipertrigliceridemia familiar apresentam, durante a gestação, piora importante nos seus níveis sangüíneos de triglicerídeos e quilomicrons, ocasionando um risco potencial de desenvolvimento de pancreatite aguda e suas complicações, tais como: hemorragia intraperitoneal e gastrointestinal, trombose de veia esplênica, obstrução e necrose intestinal, septicemia e choque^3,4. Nessas condições, a mortalidade materna é estimada em 21% e a do feto em 20%⁵.

Com o objetivo de prevenir essas indesejáveis complicações, várias estratégias têm sido preconizadas para diminuir os altos níveis de triglicerídeos em pacientes portadoras de hipertrigliceridemia familiar, como: nutrição parenteral total⁶, plasmaferese e heparinização⁴, associadas à dieta. No entanto, esses tratamentos podem apresentar efeitos colaterais e colocar em risco a vida da paciente.

Neste artigo, apresentamos o relato de uma paciente que foi tratada da hipertrigliceridemia grave com dieta e ácidos graxos de cadeia ômega-3 e que teve boa evolução na sua gravidez.

 

Relato do Caso

Paciente com 25 anos, branca, foi atendida pela primeira vez com quadro de dor abdominal e vômitos, dois meses antes da gravidez. Apresentava pressão arterial sistêmica de 120 x 80 mmHg, altura de 154 cm, peso de 52 kg e índice de massa corporal (IMC) de 21,9 kg/m². Não era portadora de xantomatose. Na ocasião possuía níveis séricos de amilase = 150 U/l (VN: 25 a 125 U/l), lipase = 20 U/l (VN: 2 a 18 U/l), cálcio = 10,4 mg/dl (VN: 8 a 11 mg/dl), glicose = 235 mg/dl (VN: 70 a 110 mg/dl) e leucócitos = 11.700 /mm³ (VN: 3600 a 11000 /mm³) A ecografia e a tomografia computadorizada de abdome foram normais. Com o diagnóstico de pancreatite aguda foi iniciado o tratamento com hidratação venosa, omeprazol (40 mg/dia, intravenoso) e octreotida (Sandostatin^® ¾ 0,1 mg subcutâneo, 3 vezes ao dia). Ocorreu melhora rápida dos sintomas e normalização dos níveis de amilase, lipase, glicose e leucócitos.

No primeiro dia da internação foram também observados níveis elevados de triglicerídeos (2089 mg/dl; VN: <200 mg/dl) e de colesterol total (1.125 mg/dl; VN: <200 mg/dl). Tinha antecedentes familiares de morte súbita de tios e primos maternos entre os 30 e 40 anos de idade. A mãe era portadora de dislipidemia mista. Foi iniciado o tratamento com dieta para dislipidemia e com bezafibrato (400 mg/via oral, duas vezes ao dia). Três dias após, foi associada a cerivastatina (0,2 mg/dia). Conforme mostrado na Figura 1, houve uma rápida diminuição dos níveis de triglicerídeos e de colesterol.

 

 

A paciente recebeu alta hospitalar, sete dias após a internação, com recomendações dietéticas de ingestão diária de 2.000 calorias, das quais 45% provenientes de carboidratos, 35% de lipídeos e 20% de proteínas. Foram mantidas, também, as doses já preconizadas de bezafibrato e cerivastatina. Após dois meses apresentava os seguintes resultados laboratoriais: triglicerídeos 85 mg/dl, colesterol total 169 mg/dl, HDL-colesterol 52 mg/dl (VN: >35 mg/dl), LDL-colesterol 100 mg/dl (VN: <130 mg/dl), VLDL 17 mg/dl (VN: <40 mg/dl) e glicemia (85 mg/dl). Na ocasião foi suspenso o tratamento com a cerivastatina. Os níveis sangüíneos de prolactina, cortisol, TSH, LH e FSH eram normais. Cerca de um mês após a suspensão da cerivastatina, os níveis de triglicerídeos eram de 162 mg/dl e os de colesterol de 220 mg/dl. A lipoproteína (a) era de 12 mg/dl (VN: <30 mg/dl), apolipoproteína A de 128 mg/dl (VN: 100 a 210 mg/dl) e apolipoproteína B de 130 (50 a 170 mg/dl). A dose de bezafibrato foi reduzida, então, para 400 mg/dia.

Foi constatado, posteriormente, que nessa ocasião a paciente estava na quarta semana de gestação. Tinha antecedente de uma gestação com evolução e parto sem intercorrências. O bezafibrato foi suspenso na nona semana de gravidez. Conforme mostrado na Figura 2, com a suspensão desse medicamento, os níveis de triglicerídeos aumentaram para 1.148 mg/dl, sendo, então, instituído o uso de ácidos graxos de cadeia ômega-3 (ácidos eicosapentaenóico 14% e docosahexaenóico 11,13%, preparados em farmácia de manipulação), na dose de 0,5 g, três vezes ao dia, sendo, posteriormente, aumentada para 1,0 g, três vezes ao dia. Ocorreu uma diminuição significativa dos níveis de triglicerídeos, porém ainda se mantiveram elevados até o final da gestação (Figura 2). A concentração sérica de colesterol estava normal no início da gravidez, sofreu um pequeno aumento após a suspensão do bezafibrato e normalizou-se após instituição dos ácidos graxos de cadeia ômega-3 (Figura 2).

 

 

A dieta foi mantida com a mesma estrutura de antes da concepção. O peso da paciente antes da gravidez era de 52 kg (IMC = 21,9). Evoluiu com ganho ponderal normal, atingindo ao final da gestação 63 kg (IMC = 26,6). A dopplerfluxometria preditiva para DHEG, realizada com 30 semanas, e a ecocardiografia fetal foram normais.

A paciente teve parto vaginal na 40^a semana de gestação, com recém-nato saudável, pesando 3.075 g, Apgar 9 e 10 e sem más-formações aparentes. O exame anatomopatológico da placenta evidenciou aumento difuso de nós sinciciais, proeminência das células do citotrofoblasto, fibrina perivilosa, angiomatose e infartos, considerados inespecíficos para hipertrigliceridemia.

Após quatro meses do parto, a paciente encontra-se lactante e, por isso, sendo mantida com 3,0 g de ácidos graxos de cadeia ômega-3. Os níveis sangüíneos de triglicerídeos estão em 370 mg/dl e os de colesterol, em 237 mg/dl.

 

Discussão

A paciente aqui descrita é portadora de hipertrigliceridemia familiar, já que apresenta história familiar de dislipidemia e morte súbita em idade precoce. O fato de esta paciente ter sido acometida de pancreatite aguda, mesmo não-complicada, dois meses antes da fertilização enfatiza a necessidade de se fazer o tratamento da hipertriglicerimia durante a sua gravidez. Como os níveis de triglicerídeos aumentam de 2 a 5 vezes durante a gravidez¹, era esperado que houvesse uma piora nos seus níveis com a suspensão do bezafibrato. De fato, como mostrado na Figura 2, houve um considerável aumento de triglicerídeos entre a 9^a e 14^a semana de gestação. Ainda não foi determinado qual seria o limite nos valores de triglicerídeos na gestação, considerado seguro para evitar complicações devido ao excesso de sua produção. Alguns autores definiram, aleatoriamente, como ponto de corte para se realizar tratamento agressivo em uma paciente com deficiência de lipase lipoproteíca, níveis de triglicerídeos superiores a 2.400 mg/dl⁶. Nessa mesma pacien-te foi estabelecido que a sua internação deveria ser mantida até que os níveis dos triglicerídeos estivessem abaixo de 1.500 mg/dl⁶. Em pacientes portadoras de dislipidemia familiar, outros autores preconizam que os níveis de triglicerídeos sejam mantidos entre 855 e 1.280 mg/dl². A nossa estratégia foi a de mantê-los abaixo de 800 mg/dl, o que corresponderia ao aumento máximo observado durante a gravidez normal¹ e aos níveis aceitáveis para o não-desenvolvimento de pancreatite aguda².

Os tratamentos preconizados para diminuir os níveis de triglicerídeos durante a gravidez, em mulheres portadoras de hipertrigliceridemia familiar ou deficiência da lipase lipoproteíca, tem como objetivo prevenir a pancreatite aguda⁶. A utilização de dieta com baixo conteúdo de gordura (10%) reduz a produção intestinal de quilomicrons, mas tem o incoveniente de não ser agradável e de pouca aceitação pelas pacientes⁶. Alguns autores utilizam jejum prolongado por seis dias, associado à hidratação com dextrose 5% em solução de cloreto de sódio a 0,45%, quando os níveis de triglicerídeos ultrapassam 2.400 mg/dl⁶. Essa conduta é hipocalórica para a gravidez e não pode ser mantida por longo período. Em casos graves, foi utilizada nutrição parenteral total ou plasmaférese de lipoproteínas, mas ambos tratamentos podem ser de grande risco para a paciente⁴. Uma alternativa seria a administração de heparina intravenosa (2.000 a 2.300 U/hora). A heparina intravenosa diminui os níveis de triglicerídeos por aumentar a liberação e a atividade da lipase lipoproteíca endotelial, com a segurança de não cruzar a barreira placentária⁴.

Os fibratos são os fármacos preferidos para o tratamento das hipertrigliceridemias⁷. Atuam aumentando a atividade da lipase lipoproteíca, enzima responsável pela hidrólise dos triglicerídeos, além de reduzirem a síntese hepática de VLDL por inibição da síntese e aumento da oxidação dos ácidos graxos⁷. Como observado na Figura 1, o bezafibrato diminuiu dramaticamente os níveis de triglicerídeos durante o episódio de pancreatite aguda e os manteve normais até a ocasião da sua fertilização. No entanto, esses medicamentos são contra-indicados durante a gravidez, bem como as estatinas⁷, que também foram utilizadas pela paciente por um curto período.

Sendo assim, optamos pela substituição do bezafibrato por ácidos graxos de cadeia ômega-3, que têm sido preconizados como opção no tratamento da hipertrigliceridemia⁷. Utilizamos uma dosagem máxima desses ácidos de 3,0 g/dia, considerando o fator diabetogênico próprio da gravidez e a precaução que se deve adotar em relação ao seu uso em pacientes com resistência à insulina⁷. Além disso, a concentração de ácido docosahexaenóico na formulação (466 mg/dia) é um pouco superior às necessidades preconizadas para a gestação (300 mg/dia)⁸ e ingestão maior de ácidos graxos de cadeia ômega-3 pode aumentar o risco de sangramentos durante a gravidez ou parto⁹. Essa dose foi utilizada a partir da 22^a semana de gestação e foi semelhante àquela utilizada por outros autores (2,7 g/dia) em gestantes normais^10,11. No entanto, a dose média preconizada para o tratamento da hipertrigliceridemia, fora da gestação, é de 12 g/dia e a dose mínima, de 4,5 g/dia⁷, superiores àquelas utilizadas nesta paciente. Considerando que, durante a gestação, há um aumento nos níveis de triglicerídeos e, nas portadoras de hipertrigliceridemia familiar e de defi-ciência da lipase lipoprotéica ocorre uma piora substancial dos seus perfis lipêmicos², a dose relativamente baixa que utilizamos nesta paciente não foi suficiente para normalizar os níveis dos triglicerídeos. Porém, foi adequada para mantê-los em valores inferiores a 800 mg/dl, suficientes para prevenir a pancreatite aguda².

O emprego dos ácidos graxos de cadeia ômega-3, presentes em peixes marinhos, tem sido proposto mesmo em gestações normais, pelos seus efeitos benéficos para a mãe e o feto⁹. Foi sugerido que reduzem a freqüência de doença hipertensiva específica da gestação, tanto por aumentarem a vasodilatação periférica, quanto por diminuírem a agregação plaquetária e a viscosidade sangüínea¹². Por outro lado, existe uma associação entre níveis séricos baixos de ácidos graxos com aumento no risco de ocorrência de pré-eclâmpsia¹³. O uso desses ácidos graxos durante o terceiro trimestre pode prolongar a gestação, sem efeitos deletérios no crescimento fetal ou no curso do parto¹⁰. Em um estudo epidemiológico foi sugerido que, em comunidades nas quais o consumo de peixes e mamíferos marinhos é maior, as mulheres têm níveis mais baixos de pressão arterial sistêmica no final da gravidez e menor incidência de hipertensão arterial específica da gestação¹⁴.

No entanto, em um estudo aleatório e duplo cego, em que foram utilizados 2,7 g/dia de ácidos graxos de cadeia ômega-3, não foi demonstrado que estes ácidos tenham efeito protetor em relação à hipertensão arterial, com ou sem proteinúria, ao crescimento intra-uterino e ao parto prematuro¹⁵. Esse estudo pode apresentar viés, já que as informações sobre a dieta utilizada pelas pacientes somente foram colhidas entre seis meses a três anos após o parto. Além disso, não foram levadas em consideração as diferenças de conteúdo de ácidos graxos de cadeia ômega entre os diversos tipos de peixes.

Em conclusão, o emprego de dieta e de ácidos graxos de cadeia ômega-3 foi efetivo no controle dos níveis de triglicerídeos durante a gestação de uma paciente portadora de dislipidemia familiar. Dados da literatura mostram que o uso dos ácidos graxos de cadeia ômega-3 traz benefícios adicionais, tanto para a evolução normal da gravidez, quanto para o bem-estar fetal.

 

 

SUMMARY

Severe hypertriglyceridemia during pregnancy rarely occurs but it frequently produces complications, such as acute pancreatitis, a serious health risk both for the mother and the fetus. The treatment of a patient who had had acute pancreatitis due to hypertriglyceridemia (triglyceridemia = 5100 mg/dl) two months before fecundation is presented in this paper. During gestation, bezafibrate was substituted for 3.0 g omega-3 fatty acids (14% eicosapentaenoic and 11.13% docosahexaenoic acids). With this therapy, the triglyceride levels were maintained below 800 mg/dl, which is considered to be the safe limit to avoid acute pancreatitis. No complication occurred during pregnancy, the patient delivered vaginally (40 weeks), and the newborn (3075 g) did not present any morphological alterations. We conclude that an adequate diet and the use of omega-3 fatty acids were effective in preventing acute pancreatitis in this pregnant woman with serious hypertriglyceridemia. This therapeutic approach may be used alternatively to other treatments currently utilized for familial hypertriglyceridemia in pregnancy.

KEY WORDS: Hypertriglyceridemia. Lipoprotein. Pregnancy: complications. Pancreatitis

 

 

Agradecimento:

A Luiz Gustavo Domingues Casulari da Motta pela ajuda na confecção deste texto.

 

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