ARTIGO DE REVISÃO

 

Isquemia pulmonar embólica – aspectos clínicos e experimentais

 

Pulmonary embolic ischemia-clinical and experimental aspects

 

 

Fabio Biscegli Jatene; Wanderley Marques Bernardo

Endereço para correspondência

 

 

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RESUMO

A isquemia está freqüentemente relacionada a mecanismos embólicos e esta oclusão arterial mecânica não é sempre seguida de conseqüências isquêmicas severas porque mudanças na circulação brônquica suprem as áreas sem fluxo sangüíneo. No entanto, ocorre o fenômeno de remodelação vascular, também relacionado a níveis elevados de pressão arterial pulmonar, principalmente no tromboembolismo pulmonar crônico. Modelos experimentais têm sido produzidos para estudar a relação entre a oclusão arterial mecânica, a hipertensão pulmonar e a remodelação vascular, entretanto mais avaliações sistemáticas são necessárias para se entender esta relação no parênquima pulmonar isquêmico e não isquêmico.

Unitermos: Embolia pulmonar (fisiopatologia; epidemiologia). Circulação pulmonar. Hipertensão pulmonar.

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SUMMARY

Pulmonary ischemia is usually related with embolics mechanisms, and this mechanic artery occlusion is not always followed by severe ischemic consequences, because the bronchial circulation changes supply the areas without blood flow. However, small artery vascular remodeling occurs, related to persistent high pulmonary pressure levels, mainly in the chronic pulmonary thromboembolism. Experimental models have been produced to study the relation-ship between mechanic artery occlusion, pulmonary hypertension and vascular remodeling, however, more systematic evaluation is necessary to understand such a these relation-ship, in the ischemic and not ischemic lung parenchyma.

Key words: Pulmonary embolism (epidemiology; physiopathology). Pulmonary circulation. Hypertension, pulmonary.

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INTRODUÇÃO

Anastomoses entre as artérias brônquicas e pulmonares ocorrem não somente ao nível dos bronquíolos, mas também além do lóbulo pulmonar, onde a microvasculatura brônquica, em geral, conecta-se com a circulação arterial pulmonar através de um leito capilar alveolar¹. A circulação brônquica responde com alterações estruturais e na distribuição, quando ocorre redução no fluxo pulmonar e isquemia.

Podemos definir isquemia como um fenômeno que ocorre quando a demanda de um determinado tecido por substratos energéticos (oxigênio e glicose) não é correspondida a um adequado suprimento sangüíneo, usualmente devido a prejuízo da perfusão tecidual. A isquemia, então, poderia ser prevenida ou eliminada, a princípio, pela redução da demanda ou por aumento do suprimento. Os mecanismos específicos e as conseqüências da isquemia diferem em cada tecido ou órgão, refletindo as suas diferenças anatômicas e fisiológicas².

No caso dos pulmões, a redução ou ausência de perfusão pode ser produzida pela obstrução da artéria pulmonar ou de seus ramos por partículas variadas (êmbolos)³. No entanto, como Trendelenburg primeiro descreveu em 1908⁴, a circulação brônquica protege o parênquima pulmonar da isquemia quando um trombo oclui a artéria pulmonar. O pulmão pode, então, sustentar um evento embólico sem necrose do parênquima⁵, em contraste com o coração ou cérebro onde não há este suprimento suplementar de sangue⁶. A circulação brônquica responde então, com alargamento, hipertrofia e proliferação focal, através da rede de canais anastomóticos com a circulação pulmonar¹. O fluxo sangüíneo brônquico tem um aumento de 300% nas semanas seguintes à embolização da artéria pulmonar⁷.

Apesar do efeito protetor da circulação brônquica, o infarto pulmonar pode ocorrer. Virchow foi o primeiro a notar que a obstrução embólica pulmonar pode levar ao infarto, definido como necrose tecidual, distal ao ponto de obstrução embólica, e também que a embolia pulmonar pode ocorrer sem infarto pulmonar resultante^8,9.

O infarto pulmonar é menos freqüente em casos de oclusão arterial central, nos quais o fluxo da maciça circulação colateral brônquica é facilmente acomodado pelo circuito arterial pulmonar^10,11. A probabilidade de infarto aumenta quando uma artéria mais distal, de tamanho médio (=3mm), é obstruída e o afluxo circulatório brônquico de alta pressão é acomodado em um pequeno compartimento, com um menor volume intravascular¹¹. Esta reperfusão da circulação brônquica associada ao aumento da permeabilidade vascular local, devido à isquemia tecidual e à injúria endotelial capilar, produz o extravasamento intra-alveolar de fluídos e hemácias¹⁰. Com esta área, a arquitetura tecidual subjacente é preservada e geralmente reconstituída a um estado normal após a absorção das hemácias¹⁰.

Tipos de embolia pulmonar

Como observado em relação ao infarto pulmonar, o efeito do êmbolo no pulmão pode variar na dependência de fatores como: a extensão da obstrução que ele produz na circulação pulmonar¹², ao tipo³ e tamanho¹³ da partícula da qual ele é constituído, bem como à duração da obstrução^12,13.

Assim, variando a extensão e a duração da obstrução, bem como o tamanho do êmbolo, a embolia pode ser classificada em aguda, subaguda e crônica. A aguda, fenômeno de instalação súbita, em que na maioria das vezes os êmbolos são múltiplos, pode ser subclassificada em menor ou maciça, quando se apresenta com menos ou mais de 50% de obstrução do leito arterial, respectivamente. A subaguda é caracterizada por múltiplos êmbolos de tamanho pequeno e médio que se acumulam ao longo de semanas. E quando não há resolução do processo obstrutivo, tornando-se o êmbolo fixo e crônico, a embolia é denominada crônica (EPC)^12,14.

Na dependência do tipo de material embolizado se tem uma resposta fisiopatológica diferente. Então, êmbolos constituídos de gordura, líquido amniótico e ar¹⁵ levam a uma reação, de natureza microembólica, consistente com injúria pulmonar aguda e edema, cujo mecanismo de injúria está mais associado a um dano induzido pelos neutrófilos do que apenas à oclusão vascular^16,17. De modo diferente, a resposta fisiopatológica ao êmbolo constituído de coágulo sangüíneo (trombo) é complexa, envolvendo efeitos diretos e reflexos da oclusão vascular, como também de mediadores humorais vaso e bronco-ativos, que podem produzir efeitos em segmentos pulmonares não embolizados¹².

A composição e a morfologia do trombo se modificam com o tempo. Os coágulos sangüíneos tendem a retrair após sua formação, além do que, as camadas de fibrina são dispostas próximas umas a outras, sendo o plasma expelido do coágulo. Com a retração ou compressão mecânica, o coágulo perde mais de 90% do conteúdo inicial de plas-minogênio, tornando-se resistente à lise¹⁸. Dois tipos principais de trombo então, ambos em localização central, podem ser determinados, o primeiro, móvel e de formação recente e, portanto, mais suscetível à lise e o segundo, imóvel, aderido à parede e com graus variados de organização, a qual ocorre entre 2 a 33 dias (média de 10 dias)¹³.

Por semelhante modo, ao longo do tempo, a obstrução determina alterações na estrutura e distribuição arterial pulmonar, que incluem principalmente a angiogênese e a formação de circulação colateral e a ocorrência de remodelação vascular^19-21.

Angiogênese e circulação colateral

Na maior parte das doenças pulmonares crônicas, incluindo a embolia pulmonar crônica (EPC), a luz das artérias brônquicas torna-se marcadamente dilatada^1,22. Perifericamente, no tecido doente (isquêmico), as artérias brônquicas atingem diâmetro semelhante ao das artérias pulmonares no mesmo nível. A perfusão no sistema brônquico aumenta gradualmente após a obstrução vascular pulmonar, sugerindo que o aumento de fluxo seja devido a neovascularização que ocorre²³.

Ao mesmo tempo, estabelecem-se anastomoses pré-capilares entre as circulações brônquica e pulmonar, ao nível das arteríolas de bronquíolos respiratórios¹⁹. Com a obstrução persistente na artéria pulmonar, a alta pressão no sistema arterial estabelece um fluxo através da circulação colateral pré-capilar, na direção do sistema arterial pulmonar, de baixa pressão, sem no entanto trazer impacto à resistência periférica, uma vez que na EPC, ao contrário das demais doenças pulmonares crônicas, este fenômeno ocorre em um leito vascular obstruído ao nível proximal¹⁹, onde as pequenas artérias e arteríolas de maneira desigual, ainda estão patentes¹⁹.

As mudanças circulatórias, então, determinadas ao nível das arteríolas de bronquíolos respiratórios em direção da região acinar, podem produzir alterações estruturais na parede dessas arteríolas, ao longo do tempo. Então, ao se remover a obstrução arterial proximal, o fluxo sangüíneo será restaurado em um leito vascular distal doente.

Remodelação vascular na embolia e hipertensão pulmonares

A remodelação vascular que ocorre compreende um processo ativo de alteração estrutural em vasos sangüíneos, que pode ocorrer em diversos órgãos e que envolve mudanças em pelo menos quatro processos celulares: crescimento, morte e migração celulares e produção ou degradação de matrix extracelular. Depende de uma interação dinâmica entre fatores de crescimento gerados localmente, substâncias vaso-ativas e estímulos hemodinâmicos. É um processo adaptativo que ocorre em resposta a mudanças duradouras nas condições hemodinâmicas, mas que secundariamente contribui com a fisiopatologia das doenças vasculares e distúrbios circulatórios^24,25. Podemos descrever três mecanismos principais envolvidos na indução de remodelação vascular, os quais têm implicações clínicas distintas²⁴:

1º) Em resposta ao aumento da pressão arterial. Representa a doença vascular hipertensiva e cursa com dois tipos principais de resposta patológica^26,27: a) com hipertrofia vascular, em que a camada média está espessada e a luz dos vasos está reduzida, à custa de aumento de massa muscular²⁸ e b) sem hipertrofia média, em que também a luz está reduzida, mas por redistribuição de elementos celulares e não celulares²⁹.

2º) Em resposta ao aumento ou redução do fluxo sangüíneo. Essa forma de remodelação vascular pode ocorrer com poucas alterações na espessura da parede dos vasos, mas com aumento nas dimensões destes, em resposta a um duradouro aumento de fluxo, e inversamente, com redução do calibre, em resposta a um período prolongado de redução no fluxo³⁰. Então, a perda de área capilar, por rarefação da microcirculação, como forma de remodelação, produz isquemia tecidual e hipertensão pulmonar³¹.

3º) Em resposta à injúria vascular. A arquitetura do vaso é alterada pela hiperplasia da íntima, como parte de um processo de reparo à injúria, que envolve a trombose, a migração e proliferação de células musculares lisas, a produção de matrix e o infiltrado de células inflamatórias³².

No leito vascular pulmonar, a remodelação é estabelecida com as alterações anatômicas nas pequenas artérias pré-capilares pulmonares, sendo a principal característica histológica presente na hipertensão pulmonar crônica (pré e pós-capilar)^33,34.

O sistema arterial pulmonar pode evoluir com modificações estruturais, de remodelação vascular, em resposta a condições que aumentam a pressão arterial pulmonar, como a hipóxia crônica³⁵, a elevações mantidas na pressão venosa pulmonar, como na doença cardíaca valvar³⁶, e a aumentos prolongados no fluxo sangüíneo, como aqueles produzidos por "shunts" intracardíacos³⁷. A resposta de remodelação é semelhante em todas essas situações clínicas, apesar de claramente diferentes os mecanismos indutores²⁵.

As modificações principais encontradas são: proliferação subintimal de células musculares lisas em pequenas artérias, formação de crescentes quantidades de músculo em artérias musculares normais, desenvolvimento de camada muscular em artérias distais habitualmente não-musculares, lesão plexiforme, injúria celular endotelial, destruição da parede vascular e oclusão por trombo^25,33,34.

As semelhanças de achados histológicos presentes em diversas entidades clínicas de hipertensão pulmonar pré-capilar, como a hipertensão pulmonar primária, "shunts" intracardíacos, hipóxia crônica e, em especial, o tromboembolismo pulmonar crônico, sugerem que as alterações de remodelação vascular representam o efeito de longa duração e não específico da hipertensão pulmonar crônica^21,38-42.

Na embolia pulmonar, a multiplicidade de cenários clínicos diferentes é produto de uma ampla variação na extensão e cronicidade da obstrução arterial pulmonar¹⁴. A história natural da doença embólica pulmonar crônica tem seu início na obstrução arterial pulmonar aguda e, apesar desta base tromboembólica ter sido questionada na atualidade⁴³, suficiente evidência tem suportado esta causa^44,45.

Epidemiologia e quadro clínico da embolia pulmonar

A importância epidemiológica da embolia pulmonar aguda vem de sua incidência anual, que nos Estados Unidos é estimada em 630.000 casos, sendo a principal causa de mortalidade em 100.000 casos/ano, contribuindo na mortalidade de mais 100.000 casos/ano em pacientes com doenças graves coexistentes⁹. Estima-se que 11% dos pacientes com embolia pulmonar falecem na primeira hora, sem tratamento. Dos 563.000 casos que sobrevivem à primeira hora, o diagnóstico e o tratamento são implementados em apenas 29%, associados a uma sobrevida de 92%. A maioria das mortes (30%) ocorre entre 400.000 pacientes, nos quais a embolia pulmonar não é diagnosticada ou tratada⁹.

Excluindo-se a hipertensão pulmonar tromboembólica crônica, a embolia pulmonar pode ser dividida em três tipos de manifestações clínicas distintas: 1) A embolia aguda menor (< 50% de obstrução), forma mais comum, que não costuma produzir sintoma, mas quando presente o mais comum é a dispnéia. Pode ocorrer infarto em 10% dos casos e a pressão média da artéria pulmonar não costuma exceder 25mmHg; 2) Aguda maciça (> 50% de obstrução), que cursa com alterações cardiorrespiratórias severas, entre as quais se incluem a falência aguda do ventrículo direito e a hipoxemia severa. A pressão arterial pulmonar média não ultrapassa 55 mmHg; 3) Forma subaguda, de instalação lenta, na qual o sintoma principal é a dispnéia progressiva, ocorrendo hipertrofia ventricular direita, com níveis de pressão arterial superiores aos encontrados na forma aguda¹².

Tromboembolismo pulmonar crônico (TEPC)

Apesar da embolia pulmonar aguda poder produzir uma leve e transitória elevação da pressão arterial pulmonar média, certamente a hipertensão pulmonar tromboembólica mantida é atribuída ao tromboembolismo pulmonar crônico¹⁰. A persistência da hipertensão pulmonar após a embolização tem sido associada a um índice elevado de mortalidade; quanto maior a pressão na artéria pulmonar, menor o índice de sobrevida em cinco anos⁴⁴. Estima-se que de 1% a 5% dos pacientes com tromboembolismo pulmonar agudo desenvolvem hipertensão pulmonar crônica tromboembólica^46,47.

Considerando-se ainda que a embolia pode ocorrer sem sintomas ou que os sintomas são freqüentemente ignorados ou diagnosticados erroneamente⁴⁸, que é elevado o número de casos, que após o episódio agudo, cursa com resolução anatômica e hemodinâmica incompleta⁴⁹ e que novos episódios de recorrência também são pouco diagnosticados⁴⁴, pode-se entender porque a maioria dos pacientes com hipertensão pulmonar tromboembólica crônica, no momento do diagnóstico, se apresenta em estado avançado no curso da doença¹⁴.

O paciente com TEPC pode permanecer assintomático por muitos anos, antes que se apresente com dispnéia de esforço progressiva, intolerância ao esforço, tosse crônica não produtiva, dor torácica ao esforço, taquicardia, síncope e até cor pul-monale^14,50,51.

Fisiopatologia da hipertensão pulmonar no TEPC

O grau com o qual a piora hemodinâmica e sintomática está relacionada a eventos embólicos recorrentes, trombose in situ, mudanças na microvasculatura pulmonar ou perda dos mecanismos adaptativos do ventrículo direito, é um dos enigmas que envolvem o processo desta doença⁵¹.

Existem evidências apontando na direção de que as alterações de remodelação, que ocorrem na microvasculatura pulmonar (arteriopatia de pequenas artérias), semelhante a que ocorre em pacientes com hipertensão pulmonar de outras causas, podem ser, na maioria das vezes, o fator de piora progressiva desses pacientes. Assim: 1) Há uma pequena correlação entre a extensão da obstrução central e o grau de hipertensão; 2) Há piora hemodinâmica documentada, na ausência de evento embólico recorrente ou trombose in situ; 3) Há evidências histopatológicas de arteriopatia no leito vascular pulmonar (vasos de resistência), em áreas envolvidas e não envolvidas pela obstrução²¹.

É aparente também que, pelo menos em alguns casos, a hipertensão pulmonar associada ao TEPC tem múltiplos componentes envolvidos: 1) Obstruções centrais, acessíveis cirurgicamente; 2) Obstruções distais, inacessíveis cirurgicamente; 3) Resistência, conferida pela presença de arteriopatia secundária à hipertensão. Como conseqüência, a dissociação entre o grau de obstrução angiográfica e as alterações hemodinâmicas podem ser importantes⁵⁰.

Tratamento e mortalidade do TEPC

O tratamento da TEPC é cirúrgico (tromboendarterectomia pulmonar)^6,14,47,51, sendo que a mortalidade dos pacientes submetidos a essa modalidade terapêutica, em algumas das maiores séries de casos, encontra-se em torno de 5% a 23%^6,47. As maiores causas de morte são o edema pós reperfusão pulmonar (35%) e a hipertensão pulmonar pós-operatória residual (35%), seguida de falência ventricular direita^47,50. A maior parte dos pacientes submetidos a tromboendarterectomia obtêm, em longo prazo, melhora hemodinâmica e sintomática, em que a maioria dos casos, que no pré-operatório encontravam-se em classe funcional III ou IV (NYHA), após a cirurgia, retornam à classe funcional I e II e às atividades normais⁴⁴.

Estima-se que a tromboendarterectomia pulmonar não é curativa em aproximadamente 5% a 10% dos pacientes submetidos ao procedimento. Este grupo inclui pacientes cuja doença envolve um componente substancial de êmbolos distais, inacessíveis cirurgicamente, e aqueles que desenvolveram uma severa e irreversível alteração hipertensiva pulmonar secundária, em seu leito vascular pulmonar distal⁵⁰. A mortalidade presente no TEPC, decorrente da sua evolução clínica natural ou do pós-operatório da trombo-endarterectomia⁵² e a manutenção de níveis pressóricos pulmonares elevados após um episódio embólico agudo⁵³, têm motivado o desenvolvimento de modelos experimentais para melhor compreender quais os mecanismos envolvidos.

Modelos experimentais de isquemia pulmonar pós-embólica

Estudos têm sido desenvolvidos na tentativa de se reproduzir os efeitos da isquemia pulmonar pós-embólica: 1) na sua instalação, utilizando materiais embólicos variados; 2) ao longo do tempo, com modelos de ligadura pulmonar ou 3) após sua resolução, com estudos de isquemia-reperfusão, no qual a isquemia é produzida tanto através de êmbolos como de ligadura arterial, e a reperfusão produzida em modelo ex-vivo.

Modelos experimentais desenvolvidos para elucidar as conseqüências fisiológicas da embolização pulmonar aguda têm levado a conclusões distintas, na dependência do material embolizado, do tamanho das partículas e da espécie animal estudada.

Êmbolos compostos de contas de vidro^17,54, de cerâmica⁵⁵, esporos e esferas de plástico não são comparáveis com a doença natural⁵⁶. Coágulos sangüíneos frescos produzidos in vitro têm produzido resultados satisfatórios em vários estudos experimentais, sendo comparáveis à doença trombo-embólica humana aguda^56,57, com uma resposta fisiopatológica a embolização complexa, envolvendo os efeitos diretos e reflexos da oclusão vascular, bem como a produção de vários mediadores vaso e bronco-ativos. A utilização de trombos experimentalmente desenvolvidos em cães, a partir das veias femorais, demonstrou persistência da hipertensão pulmonar pós-embólica⁵⁶.

A reação à maioria de outros materiais embólicos utilizados na área experimental, incluindo gordura^15,58,59 e ar^17,60, é diferente e mais consistente com os fenômenos de injúria pulmonar e edema, mediado pelo dano induzido pelos neutrófilos à vasculatura. A embolia pulmonar com ar, em ratos, pode produzir obstrução da microvasculatura e levar a alterações na permeabilidade, liberação de mediadores e injúria de envolvimento leucocitário, com conseqüente elevação da pressão arterial pulmonar⁶¹.

Através da embolia experimental tem se estudado as variações na resistência vascular e na pressão arterial pulmonares⁶², alterações de troca gasosa⁵⁴, alterações no parênquima pulmonar, como edema¹⁷, hemorragia intra-alveolar⁵⁶ ou infarto⁶³.

Estudo realizado em cães estabeleceu o papel dos fatores humorais liberados pela agregação plaquetária na embolia pulmonar, excluindo nesse modelo agudo a participação dos fatores mecânico e reflexo, como a vasoconstricção, na produção das alterações presentes de queda no fluxo capilar, de aumento da resistência vascular pulmonar, edema intersticial, atelectasia e hemorragia⁵⁶. No entanto, estudo também realizado em cães, com a utilização de coágulos como material embólico, após 60 minutos, não verificou presença de edema, hemorragia intra-alveolar ou infarto pulmonar⁶³.

O papel da obstrução mecânica, dos reflexos neurológicos e dos mecanismos humorais tem sido controverso¹⁶, em parte também, por causa dos diversos tipos experimentais de embolia pulmonar que têm sido estudados⁵⁶.

Modelos de obstrução não embólica da artéria pulmonar

Tem sido utilizada a obstrução não embólica da artéria pulmonar, desde meados de 1930^28,64-69, procurando analisar os efeitos decorrentes do componente mecânico isolado, isquêmico, presente no fenômeno tromboembólico. Os primeiros estudos de obstrução arterial experimental não descreveram alterações no sistema arterial pulmonar^28,64-69. O mecanismo pelo qual essas alterações ocorrem na obstrução arterial experimental ainda não está estabelecido⁷⁰. Dependendo do método pelo qual a oclusão é realizada, os resultados podem ser diferentes⁶⁶, apesar dos efeitos ao longo do tempo, no parênquima pulmonar após a embolia maciça, serem semelhantes àqueles obtidos na ligadura experimental da artéria pulmonar⁶⁶.

Estudos dos efeitos da ligadura da artéria pulmonar na circulação brônquica têm sido conduzidos em cães⁷⁰, ovelhas⁷¹, ratos⁶⁴, camundongos⁷², coelhos⁷³ e porcos⁷⁴ , sendo controverso o uso dos resultados obtidos por esses estudos no homem⁷⁵. O rato é definido como uma espécie adequada, pelas semelhanças anatômicas do sistema arterial pulmonar do homem, com pequenas artérias constituídas por uma camada média muscular, circundada por duas elásticas (interna e externa), das veias pulmonares, com uma fina parede, circundada apenas por uma camada elástica externa e do sistema arterial brônquico, com a parede muscular mais espessa em relação ao lúmen (nas artérias pulmonares) e a presença apenas da camada elástica interna⁶⁴.

A ligadura da artéria pulmonar determina angiogênese, conceituada em estudos com várias espécies animais, que se inicia entre o 2º e o 5º dias^64,71, atingindo um máximo entre o 30º e o 40º dias^64,68,71 após a obstrução. Semelhantes estudos definiram, ainda, a presença de anastomoses broncopulmonares (circulação colateral)⁷⁶, no nível pré-capilar, com a presença de fluxo retrógrado⁶⁴ através do sistema arterial pulmonar obstruído.

A associação entre a ocorrência de remodelação vascular e as anastomoses (circulação colateral) entre o sistema brônquico e pulmonar foi descrita em modelo de injúria vascular pulmonar, produzida por embolização aérea em ovelhas⁷⁷. Definições precisas foram estabelecidas ao longo das décadas em relação à presença da circulação colateral e angiogênese na vasculatura pulmonar pós-obstrutiva ou à participação da circulação brônquica na proteção do parênquima pulmonar pós-isquemia^64,78.

As conseqüências da obstrução arterial pulmonar em nível do parênquima pulmonar, como o infarto, também têm tido a atenção das pesquisas, nas quais, em cachorros, chegou-se à conclusão que o efeito protetor da circulação brônquica⁷⁶ não impede a ocorrência de infarto hemorrágico, quando há prejuízo no retorno do sangue através das veias pulmonares⁷⁹. A ligadura arterial pulmonar de fetos de ovelhas não produziu infarto pulmonar, mas determinou níveis de pressão arterial pulmonar elevados⁸⁰. Outros efeitos são relatados nos diversos estudos, como o edema intra-alveolar e intersticial⁸¹, que parece ocorrer em obstruções de artérias menores que 50 mm⁸², atelectasia e hemorragia perivascular, inclusive no pulmão contra-lateral não obstruído⁵⁶.

A isquemia pulmonar seguida de reperfusão, em modelos experimentais, tem avaliado o comportamento da circulação brônquica e do parênquima pulmonar após a reperfusão. Sabe-se que a obstrução arterial pulmonar experimental, aparentemente, não produz um estado de isquemia severa, na dependência do suprimento dado pela circulação brônquica, nas fases aguda e crônica isquêmicas⁸³.

O fluxo na circulação brônquica após a obstrução arterial pulmonar se correlaciona inversamente à extensão da injúria após a reperfusão⁷³, com a ocorrência na tromboendarterectomia experimental de refluxo brônquico pela artéria pulmonar desobstruída, indicando a formação de circulação colateral entre os dois sistemas circulatórios pulmonares⁸⁴.

Nos modelos de ligadura de artéria pulmonar com reperfusão, a extensão do edema é inversamente proporcional ao fluxo na circulação brônquica. A perfusão brônquica pode atenuar o dano pulmonar induzido pela isquemia, bem como acelerar a reabsorção do edema devido ao aumento do diâmetro e do número dos vasos brônquicos^73,83.

Através da ligadura arterial pulmonar tem sido estudado também o efeito da reperfusão pós-embólica aguda: em cães, com ausência de lesões alveolares pós-obstrutivas, mas presença de dano alveolar, com exsudação, hemorragia e inflamação, após a reperfusão do parênquima pulmonar⁵²; em ratos, com necrose hemorrágica pulmonar⁸⁵.

Remodelação vascular e hipertensão pulmonar experimentais

A elevação da pressão arterial pulmonar mantida ao longo do tempo, relacionada à presença de remodelação vascular, comum a diversas formas de hipertensão pulmonar, tem sido estudada através de modelo experimental indutor de hiperfluxo vascular, com anastomoses entre as circulações sistêmica e pulmonar e de modelo indutor de aumento na resistência vascular pulmonar, como na hipóxia^86,87 e no uso da monocrotalina^88,89.

A muscularização que ocorre nas artérias pré-capilares pulmonares, em modelos experimentais de hipóxia em ratos, é essencialmente idêntica nos aspectos histológicos à que ocorre em um paciente com um defeito cardíaco no septo inter-atrial, sendo reversíveis após a retirada do animal do ambiente hipoxêmico, independente da presença, então, de um regime de hipertensão pulmonar^90-92.

As alterações produzidas pela monocrotalina inicialmente são caracterizadas por aumento da camada endotelial arterial pulmonar⁹³. Estudos na atualidade têm obtido completa regressão das alterações de hipertrofia muscular arterial induzidas pela monocrotalina, com maior sobrevida dos animais tratados (92% versus 39%)⁸⁹.

A anastomose da artéria subclávia com a artéria pulmonar, em ratos, produz hiperfluxo que, na ausência de injúria prévia da artéria elástica, não leva a alterações de remodelação vascular, como a proliferação intimal, sugerindo que, apesar da exposição arterial pulmonar elástica a um regime pressórico sistêmico, sem injúria endotelial prévia não há remodelação vascular⁹⁴.

A relação entre as alterações histológicas de remodelação vascular e a presença de um regime de hipertensão arterial pulmonar tem sido demonstrada experimentalmente, com maiores níveis de pressão diretamente relacionados a lesões mais severas e progressivas de remodelação⁹⁵, reproduzindo os achados histopatológicos na clínica^38,96.

Os mecanismos que iniciam e mantêm a remodelação vascular ainda não estão claros, e os modelos animais nem sempre parecem com o padrão de remodelação vascular associado às várias formas de hipertensão pulmonar no adulto; isto é devido, entre outros fatores, a diferenças entre espécies estudadas, duração da remodelação, tipo da injúria ou fatores de variação hemodinâmica⁹⁴.

Um grupo de autores tem estudado a arteriopatia após a obstrução arterial experimental (POPV- Postobstructive Pulmonary Vasculopathy), reproduzindo a experiência de Weibel, com a neovascularização brônquica, com resultados em remodelação vascular contrastantes entre as espécies animais utilizadas, com período máximo de avaliação de quatro semanas no rato e utilizando-se do pulmão contra-lateral normal como controle^97,98. Este modelo de vasculopatia artificial pós-obstrutiva tem relevância clínica, particularmente no TEPC⁷⁰. A presença de alterações progressivas na circulação pulmonar na presença de hipertensão pulmonar crônica teve sua avaliação, de maneira sistemática, realizada em diversas situações clínicas e experimentais^{37-42,65,70,91,97-99}.

Em avaliação por biópsia pulmonar, as mudanças vasculares no território arterial pulmonar, decorrentes de hiperfluxo na vigência de hipertensão pulmonar foram quantificadas sistematicamente, com a obtenção de uma estratificação de lesões reversíveis e irreversíveis³⁷, a exemplo de modelo experimental de hipertensão pulmonar com remodelação vascular por hipóxia^90,91.

Também por biópsia, estudo recente, realizado em número pequeno de pacientes com TEPC, sugeriu não haver correlação direta entre a severidade das lesões arteriais e os níveis de pressão arterial pulmonar, bem como que a presença dessas alterações vasculares de remodelação não excluem um bom resultado no tratamento cirúrgico da EPC²¹.

Apesar de controverso seu papel, é certo que as lesões no leito vascular distal, no TEPC, têm caráter semelhante à remodelação vascular presente em outras formas de hipertensão pulmonar, necessitando, entretanto, uma quantificação sistemática ao longo do tempo de isquemia, a fim de determinar o caráter progressivo e irreversível da lesão de pequenas artérias, já bem estabelecido nessas outras formas de hipertensão arterial crônica.

Faz-se necessário, ainda, entender se as semelhanças do processo de remodelação vascular que ocorre na hipóxia, no hiperfluxo e na obstrução arterial pulmonar embólica, devem-se exclusivamente à ação da hipertensão arterial pulmonar, uma vez que na embolia a injúria pulmonar que precede a instalação de um regime elevado de pressão arterial pulmonar é processo exclusivo da extensão de parênquima pulmonar submetido à isquemia.

 

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Endereço para correspondência
Fabio Biscegli Jatene
Instituto do Coração
Departamento de Cirurgia Torácica
Rua Dr. Enéas de Carvalho Aguiar nº 44
05403-000 – São Paulo- SP

Artigo recebido: 27/12/02
Aceito para publicação: 28/05/03

 

 

Trabalho realizado no Instituto do Coração do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo, SP.