En los �ltimos a�os, se realizaron numerosos estudios para establecer la predisposici�n hereditaria al c�ncer y las alteraciones mutacionales a nivel de genes susceptibles de originar c�ncer de mama y ovario. En 1994 se identificaron los genes BRCA1 (Breast Cancer Gene 1) y BRCA2 (Breast Cancer Gene 2) como susceptibles de c�ncer de mama y ovario. En la actualidad se sabe que las mutaciones en BRCA1 y BRCA2 est�n lejos de explicar la totalidad de los casos de c�ncer de mama y/o ovario, y a pesar de que se postulan alteraciones mutacionales en otros genes como CHEK2, TP53 y PTEN, el BRCA1 y BRCA2, siguen teniendo su importancia y utilidad en la valoraci�n del riesgo de predisposici�n hereditaria. Aunque las cifras son variables seg�n los distintos estudios y autores, se trata en cualquier caso de porcentajes importantes. Entre el 15 y el 85% de las mujeres portadoras de mutaci�n BRCA 1 o BRCA 2 tienen riesgo de desarrollar un c�ncer de mama y entre un 10 y 60% de desarrollar un c�ncer de ovario.
ABSTRACT:
In the last years, numerous studies were made to establish the hereditary predisposition to the cancer and the mutationals alterations at level of genes susceptible to originate breast and ovarian cancers. In 1994 genes BRCA1 (Breast Cancer Gene 1) and BRCA2 were identified (Breast Cancer Gene 2) as susceptible of both of breast and ovarian cancers. At the present time, it is knows that the mutations in BRCA 1 and BRCA 2 are far from explaining the totality of the cases of breast cancer and/or ovary, and although mutationals alterations in other genes like CHEK2, TP53 and PTEN, the BRCA1 and BRCA2 are postulated, they continue having his importance and utility in the valuation of the risk of hereditary predisposition. Correlations between both BRCA1 and BRCA2 levels with tumour grade metastasis and prognostic accuracy. Between 15 and 85% of the carrying women of mutation BRCA 1 or BRCA 2 have risk of developing a cancer of breast and between 10 and 60% to develop an ovarian cancer.
KEY WORDS: GENES BRCA1 and BRCA2. MOLECULAR STUDY.
INTRODUCCION
El carcinoma de mama es el c�ncer que se produce con mayor frecuencia en la mujer, constituyendo por tanto una de las principales causas de mortalidad. Mientras que el c�ncer de ovario se presenta con una frecuencia de un 4%, pero debido a su virulencia constituye la quinta causa de muerte.
Entre los factores de riesgo en ambos tipos de c�ncer son similares, siendo la edad uno de los principales. La historia familiar del c�ncer de mama constituye el segundo factor de riesgo de carcinoma de mama y/o ovario.
Estad�sticamente las cifras de c�ncer de mama hereditario no son muy relevantes frente a la totalidad, ya que s�lo representan entre el 5 y 10% del total de los c�nceres de mama. Sin embargo, debido a que se trata del segundo factor de riesgo, cualquier conocimiento o avance sobre los riesgos de predisposici�n hereditaria es de importante repercusi�n.
En los �ltimos a�os, se han realizado numerosos estudios para establecer la predisposici�n hereditaria al c�ncer y las alteraciones mutacionales a nivel de genes susceptibles de originar estos tipos de c�nceres. En 1994 se identificaron los genes BRCA1 (Breast Cancer Gene 1) y BRCA2 (Breast Cancer Gene 2) como susceptibles de producir c�ncer de mama y ovario.
En la actualidad se sabe que las mutaciones en BRCA1 y BRCA2 est�n lejos de explicar la totalidad de los casos de c�ncer de mama y ovario, y a pesar de que se postulan alteraciones mutacionales en otros genes como CHEK2, TP53 y PTEN, el BRCA1 y BRCA2, siguen teniendo su importancia y utilidad en la valoraci�n del riesgo de predisposici�n hereditaria. Aunque las cifras son muy variables seg�n los distintos estudios y autores, se trata en cualquier caso de porcentajes importantes. Entre el 15 y el 85% de las mujeres portadoras de mutaci�n BRCA1 o BRCA2 tienen riesgo de desarrollar un c�ncer de mama y entre un 10 y 60% de desarrollar un c�ncer de ovario 1.
En la figura 1 se muestra una lesi�n sospechosa de carcinoma de mama.
Fig 1.- Lesi�n sospechosa de carcimona de mama
CARACTERISTICAS ESTRUCTURALES Y FUNCIONALES DE BRCA1 Y BRCA2
El gen BCRA 1, se localiz� en el cromosoma 17q12-q21 y fue clonado por Miki y cols en 1994 2. Se trata de un gen de elevadas dimensiones, que tiene 24 exones, 22 de ellos codificantes. Codifica una prote�na de peso molecular de 220 KD. El BCRA 1 no presenta gran homolog�a con otros genes, excepto dos secuencias una situada en la zona amino terminal y otra en la zona carboxiterminal que muestran cierta similitud con genes ya conocidos. La secuencia de la zona amino terminal, denominada "dominio de dedos de zinc" est�s relacionada con factores de transcripci�n y participa en interacciones de prote�nas con ADN o prote�nas entre s� 3. La secuencia de la zona carboxiterminal denominada dominio BRCT est� relacionada con la reparaci�n del ADN 4,5. En la figura 2 aparece recogida esquematicamente la estructura y principales dominios de la prote�na BRCA1.
En la figura 3 aparece representada la secuencia gen�mica del BRCA1 y la localizaci�n de las mutaciones conocidas en el Breast Information Core (BCI) del Nacional Center for Human Genome Research.
Fig 3.- Estructura y principales dominios de la prote�na BRCA1.
El gen BRCA2 se localiz� en el cromosoma 13q12-q13 y fue identificado por Wooster y cols. en 1995 6,7. Al igual que el gen BRCA1 se trata de un gen de elevadas dimensiones que tiene 27 exones. Codifica un prote�na mucho mayor que la codifica por BRCA1 cuyo peso molecular es de 384 KD. Asi mismo, como el BRCA1, no presenta gran homolog�a con otros genes, a excepci�n de un dominio situado en el ex�n 11 de repeticiones BRC.
La funcionalidad de ambos genes BRCA1 y BRCA2 parece ser similar y relacionada con el mantenimiento de la integridad de genoma. Ambos presentan dominios capaces de activar y regular la transcripci�n as� como participar en la reparaci�n del ADN.
Ambos genes se comportan y se conocen como "genes supresores de tumores". Cuando se produce una alteraci�n en su l�nea germinal, el sujeto portador presenta dicha mutaci�n en todas sus c�lulas. Un alelo sano permite que el gen mantenga su funcionalidad, por tanto, para que se produzca la aparici�n de un carcinoma es necesario la desaparici�n � p�rdida de ese alelo 8.
La expresi�n de BRCA1 y BRCA2 tiene una regulaci�n hormonal 9. Se expresan en diferentes c�lulas epiteliales durante el desarrollo y sus niveles aumentan en el embarazo y disminuyen en el parto. En c�lulas cancerosas de mama se observan niveles elevados de mRNA de ambos genes, mediante estimulaci�n por estr�genos 10.
En la tabla 1 aparecen recogidas las caracter�sticas m�s significativas de ambos genes BRCA1 y BRCA2.
| BRCA1 | BRCA2 |
Fue identificado en | 1990 | 1994 |
Clonado en | 1994 | 1995 |
Localizado en el cromosoma | 17q | 13q |
Tabla 1.- Caracter�sticas m�s significativas de los genes BRCA1 y BRCA2.
En la figura 4 aparece recogida esquematicamente la estructura y principales dominios de la prote�na BRCA2.
Fig 4.- Estructura y principales dominios de la prote�na BRCA2.
ANALISIS DE MUTACIONES
Se han encontrado m�s de 1700 mutaciones o polimorfismos diferentes para los genes BRCA1 y BRCA2. S�lo algunas de ellas se han descrito m�s frecuentemente en determinadas poblaciones, tales como la poblaci�n de judios Ashkenazi 11,12 o en Islandia 13. Las principales t�cnicas de screening utilizadas en el laboratorio se detallan a continuaci�n 14.
- Mutaciones fundadoras:
T�cnica utilizada en screening de familias de primer grado. Analiza de forma directa mutaciones fundadoras 15,16: 185delAG del exon Z, 2312del5 del exon 11 y 5382insC del ex�n 20 para el BRCA1 y 6174delT o 936delAAAC para el BRCA2 son mutaciones de los judios de Ashkenazi.
Presenta las ventajas de ser una t�cnica de coste no elevado, r�pida y relativamente sencilla. El inconveniente principal es que la ausencia de mutaciones puntuales no excluye otras de car�cter espor�dico. - Polimorfismo de cadenas de ADN simple (SSCP)
La variaci�n y alteraci�n de un fragmento de ADN se identifica mediante la variaci�n electrofor�tica debida al cambio en la composici�n del ADN. La mutaci�n se identifica a continuaci�n por secuenciaci�n. Esta t�cnica presenta las desventajas de una baja fiabilidad debido a un alto porcentaje de falsos positivos y falsos negativos. As� mismo s�lo presenta la limitaci�n de que s�lo puede realizarse en fragmentos peque�os. Una variante de esta t�cnica son los heteroduplex 17. - Electroforesis en gradiente de densidad (DGGE)
La diferente movilidad en el gel que produce un cambio en la composici�n de un fragmento de ADN, permite detectar las mutaciones, que a continuaci�n se identificaron por secuenciaci�n. Esta t�cnica presenta la ventaja de permitir el an�lisis de grandes fragmentos, pero la desventaja de su elevado coste. - Test de Proteinas truncadas (PTT) 18
In vitro se traduce a prote�nas el ARN y se identifican las mutaciones stop-codon por diferencias de peso molecular en las bandas. A continuaci�n las mutaciones se identifican por secuenciaci�n. El principal inconveniente de esta t�cnica es el no identificar otro tipo de mutaciones. - Secuenciaci�n directa del gen
Es una t�cnica de alta fiabilidad, sin embargo presenta los inconvenientes de su complejidad, lentitud y alto coste. - T�cnica de Microarrays (Figura 5)
Fig 5.- Ensayos de detecci�n de BRCA 1 y BRCA 2 mediante microarrays.
(Cada punto de hibridaci�n corresponde a una secuencia estudiada. El color var�a dependiendo del tipo de uni�n).
Se amplifica el ADN mediante PCR, se le incorporan fluorocromos y permite realizar miles de hibridaciones sobre las secuencias de ADN conocidas.
No obstante cualquiera de las t�cnicas descritas bien aisladamente o de forma combinada 14, no asegura la detecci�n de todas las mutaciones. Entre las limitaciones existentes est� la de no poder identificar delecciones de exones que ocurren en una de las dos copias del gen u heterocigotos. As� mismo otra limitaci�n se debe a los errores de procesamiento del transcrito del ARN no relacionado con la secuencia de ADN ex�nico. Una limitaci�n verdaderamente importante y potencial fuente de error es la imposibilidad de establecer diferencias entre los polimorfismos en el gen y las mutaciones que causan la enfermedad.
MODELOS DE PREDICICON DE RIESGO
A lo largo de los a�os se han ido desarrollando diferentes modelos de estimaci�n o valoraci�n del riesgo de padecer c�ncer.
Los modelos cl�sicos m�s conocidos en la estimaci�n de riesgo de c�ncer de mama son el modelo Gail 15 y el modelo de Claus 16,17. Ambos modelos utilizan diversas variables para calcular el riesgo entre las que se encuentran la edad, el diagn�stico y familiares de primer grado con c�ncer de mama, entre otros. Sin embargo ninguno de ellos tiene en cuenta la historia familiar de c�ncer de ovario, ni que la mujer sea portadora de mutaci�n en el BRCA1 o en el BRCA2. Por tanto, ambos modelos infravaloran el riesgo en portadoras de mutaci�n BRCA y lo sobrevaloran en las no portadoras.
Posteriormente se desarrollaron diferentes modelos que s� tienen en cuenta la presencia de mutaciones en los genes BRCA1 y BRCA2. Cada modelo utiliza un tipo de poblaci�n y un tipo de metodolog�a concretos, presentando por tanto limitaciones inherentes a la hora de aplicarlos a poblaciones de caracter�sticas diferentes a las estudiadas.
- Modelo Couch 18
Solo estima la probabilidad de mutaci�n en el BRCA1. Tiene en cuenta la edad media del c�ncer de mama en la familia, la historia fa miliar del c�ncer de mama y ovario. Presenta la limitaci�n del tama�o de la muestra que es peque�o (164 mujeres diagnosticadas de c�ncer de mama, caucasianas) y media de casos en las familias de 3.5. Detecta mutaci�n en el 16% de las mujeres con historia familiar de c�ncer de mama. La mutaci�n en el BRCA1 no se asocia con el n�mero de familiares afectados y no es un buen modelo predictivo en familias con un solo miembro afectado. - Modelo Frank 19.
Estima la probabilidad de mutaci�n en el BRCA1 y en el BRCA2. Tiene en cuenta la historia familiar. La muestra sobre la que se postul� este m�todo era de 238 mujeres con c�ncer de mama diagnosticado antes de los 50 a�os o con c�ncer de ovario y alg�n familiar en relaci�n de primer o segundo grado. Seg�n este modelo, los familiares de primer grado tienen un 50% de probabilidad y los de segundo grado un 25%. - Modelo BRCAPRO 20,21.
Estima la probabilidad individual de mutaci�n en BRCA1 y en BRCA2, teniendo en cuenta la historia familiar, la edad y la comparaci�n en la incidencia de c�ncer de mama y ovario en pacientes con mutaci�n en los genes BRCA frente a los pacientes sin mutaci�n. Este modelo presenta la limitaci�n de que la muestra utilizada se compone de familias de alto riesgo de mutaciones en los genes BRCA, por tanto las predicciones no son correctas en familias de menos riesgo. - Modelo de la Hoya 22,23.
Este modelo desarrollado en Espa�a en el Hospital Cl�nico San Carlos de Madrid, estima las posibilidades de mutaciones en ambos genes BRCA1 y BRCA2. Tiene en cuenta la historia familiar, edad media del diagnostico del c�ncer de mama, c�ncer de ovario, c�ncer de mama en varones, etc. La muestra utilizada fue de 102 familias espa�ola con al menos 3 c�nceres de mama y/o ovario y uno de ellos de diagn�stico previo a los 50 a�os.
A pesar de la existencia de estos m�todos o modelos matem�ticos o probabil�sticos para establecer criterios de riesgo, no existe validaci�n ni consenso para ninguno de ellos.
PREVALENCIA Y PENETRANCIA
No todas las mutaciones contribuyen de igual manera al desarrollo de la enfermedad. La prevalencia de las mutaciones en los distintos estudios pueden variar mucho en funci�n de la poblaci�n seleccionada. As� en familias con historial familiar amplio y gran carga gen�tica, la prevalencia de mutaciones puede llegar a ser del 80%, disminuyendo notablemente hasta un 45% en familias de menor historial familiar.
En los casos de c�ncer de mama sin antecedentes familiares de c�ncer de ovario o c�ncer de mama en varones, la prevalencia de ambos genes BRCA1 y BRCA2 es la misma. Sin embargo, en familias con c�ncer de mama y ovario la prevalencia del BRCA1 es muy superior y en casos de c�ncer de mama en hombres la prevalencia de BRCA2 es mayor 18,24-28.
La penetrancia tambi�n es variable seg�n el tipo de estudio, sobrestim�ndose en algunos casos en los que la poblaci�n familiar es de alto riesgo. Las mutaciones gen�ticas que predisponen al c�ncer de mama y ovario no son totalmente penetrantes, es decir no todos los portadores de mutaci�n desarrollan c�ncer 29. Existen m�ltiples factores como medio ambiente, dieta, obesidad, estado hormonal o interacciones con otros factores gen�ticos necesarios para el desarrollo de la enfermedad.
Se estiman cifras de portadoras de BRCA1 y BRCA2 mutados de riesgo entre un 50 y un 85% de padecer c�ncer de mama a lo largo de la vida. En portadoras de BRCA1 se estiman cifras entre un 40-60% de riesgo de c�ncer de ovario y en portadores de BRCA2 estos porcentajes bajan al 10-20% 30,31. Al aumentar la edad, la frecuencia de mutaciones disminuye considerablemente, debido a la disminuci�n de c�ncer de mama por herencia auton�mica dominante 32. No obstante globalmente el riesgo de padecer c�ncer de mama se incrementa con la edad 33.
PREVENCION
Existen b�sicamente tres medidas profil�cticas, que habr� que valorar de forma individualizada teniendo adem�s en cuenta la esperanza de vida y los efectos psicol�gicos del paciente.
- Quimioprevenci�n
Entre los medicamentos preventivos empleados est�n los antiestr�genos y entre ellos el m�s utilizado es el tamoxifeno. Estos medicamentos no s�lo se han mostrado eficaces en el tratamiento del c�ncer de mama, sino que tambi�n tienen un papel en la profilaxis del mismo. En el c�ncer de mama receptor estrog�nico positivo (RE +), los antiestr�genos bloquean estos receptores impidiendo el crecimiento de las c�lulas neopl�sicas34. El tamoxifeno ha logrado reducir la incidencia de c�ncer de mama en las mujeres con BRCA2 mutado 34.
Con objeto de evitar el aumento de riesgo de c�ncer uterino debido al uso de estos antiestr�genos, se est�n probando otros antiestr�genos denominados moduladores selectivos de receptores de estr�genos (MSRE) como el raloxifeno 29.
Narod y cols 35 obtuvieron con tamoxifeno cifras de un 50% de reducci�n de riesgo de c�ncer de mama contralateral en pacientes diagnosticadas con c�ncer de mama y mutaciones BRCA1 o BRCA2. No obstante el efecto protector del tamoxifeno no persiste por encima de los 10 a�os. - Mastectomia bilateral profil�ctica
Existen m�ltiples estudios que avalan que la extirpaci�n preventiva de ambos senos en mujeres BRCA1 y BRCA2 positivas reduce entre al menos en un 90% la aparici�n de c�ncer de mama 36,37. No obstante debido al impacto psicol�gico y a los problemas potenciales con la cirug�a reconstructiva es preciso valorar muy bien la decisi�n a tomar. - Ooferectomia profil�ctica
Existen estudios que avalan la recomendaci�n de la extirpaci�n preventiva de loas ovarios en mujeres que presentan mutaci�n BRCA1 � BRCA2. Esta medida reduce el riesgo de c�ncer de ovario y el de mama. Las cifras estimadas en los diversos estudios son variables pero nada desde�ables, 85-96% para c�ncer de ovario y 53-70% para el de mama 38-40
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Comentario del revisor Dr. Manuel Claver Criado. Jefe del Servicio de Patolog�a del Complejo Asistencial de Burgos. Espa�a
Se trata de un buen trabajo de revisi�n y puesta al d�a del tema. Tiene la virtud de reconocer que no todos los casos de incidencia familiar est�n controlados por estas alteraciones y que aparecen tambi�n en varios tipos de tumores, se�alando como principales el de mama y el de ovario. En nuestra Comunidad Aut�noma, estan en funcionamiento dos centros del diagn�stico del c�ncer familiar uno en Salamanca y otro en Burgos, por lo que se trata de un estuio de revisi�n oportuno.
Debe se�alarse que son los inhibidores de la aromatasa, los medicamentos que van sustituyendo al Taxomifeno, por su posible relaci�n con el c�ncer de �tero. Anecd�ticamente, hay que considerar que la "edad media" es el periodo de tiempo que transcurre aproximadamente desde el siglo V, hasta el siglo XV. Cuando en el texto se habla de edad media, se refieren m�s bien a "media de edad"
Comentario del revisor Dr. Isidro Machado Puerto MD. Especialista en Histopatolog�a. Valencia. Espa�a.
Considero que en el trabajo se realiza una revisi�n detallada sobre el papel que juegan los genes BRCA1 y BRCA 2 en la patogenia de las neoplasias malignas sobre todo en el c�ncer de mama que sigue siendo la neoplasia de mayor morbimortalidad en el sexo femenino. Los autores realizan una caracterizacion estructural y funcional de ambos genes y explican las principales t�cnicas para detectar alteraciones y mutaciones en esto genes. Profundizan en los modelos de predicci�n de riesgo de padecer c�ncer de mama lo cual permite realizar screening y detectar tempranamente a los pacientes que pudieran desarrollar un c�ncer de mama. Afortunadamente en muchos de estos modelos se tiene en cuenta la presencia de mutaciones de los genes BRCA1, BRCA2. Finalmente plantean como en aquellos casos con mutaciones de los genes se pueden realizar tratamientos preventivos que evitarian en cierto sentido la aparicion del c�ncer.
Por todo lo anteriormente plasmado creo que el trabajo puede ser de gran utilidad a una amplia gama de m�dicos de diferentes especialidades como los m�dicos de familia, mast�logos, cirujanos, radi�logos y pat�logos pues permite ampliar nuestros conocimientos en el papel actual que juegan los genes en la g�nesis y patogenia de muchas enfermedades malignas. Tambi�n detalla como se pueden aplicar estos conocimientos a la pr�ctica, con la descripci�n de los modelos de prediccion de riesgo y las medidas que pudieran aplicarse para la prevencion de la neoplasia.
Correspondencia:
Dr. Angel San Miguel Hern�ndez
Servicio de An�lisis Cl�nicos. Hospital Universitario Rio Hortega.
47010. Valladolid asanmiguel@hurh.sacyl.es
Recibido: 12 de Septiembre de 2006. Recibido corregido: 20 de Diciembre de 2006
Publicado: 23 de diciembre de 2006