ARTIGO DE REVISÃO

 

Inibidores de fosfodiesterases: novas perspectivas de uma antiga terapia na asma?^*

 

 

Hisbello Campos^I; Debora Xisto^II; Walter A. Zin^III; Patricia R.M. Rocco^IV

^IMédico do Centro de Referência Prof. Hélio Fraga, MS
^IIEstagiária do Laboratório de Fisiologia da Respiração
^IIIProfessor Titular. Chefe do Laboratório de Fisiologia da Respiração
^IVProfessora Adjunta. Chefe do Laboratório de Investigação Pulmonar

Endereço para correspondência

 

 

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RESUMO

A asma é uma doença inflamatória crônica com níveis variados de obstrução ao fluxo aéreo e diferentes formas de apresentação. Seu tratamento vem sendo modificado com a evolução do conhecimento sobre sua patogenia. A inflamação das vias aéreas, que é modulada por determinantes genéticos e ambientais, resulta na alteração definitiva da arquitetura da via aérea (remodelamento). O padrão inflamatório da asma é de natureza multicelular, envolvendo mastócitos, neutrófilos, eosinófilos, linfócitos T, células musculares e epiteliais. Diversas citocinas e quimiocinas contribuem para a orquestração do processo inflamatório. O reconhecimento do papel crítico da inflamação, que está associada à gravidade da doença, vem direcionando o eixo do tratamento para a prevenção ou para o bloqueio das alterações inflamatórias. Nesse sentido, além dos agentes b₂-adrenérgicos, da teofilina e dos corticosteróides, novos fármacos vêm sendo estudados. Dentre eles, os inibidores específicos de fosfodiesterases vêm apresentando resultados promissores. A partir dos resultados obtidos com a segunda geração dessas substâncias, pode-se imaginar que, em breve, elas representarão uma nova opção para o tratamento da asma.

Descritores: Inibidores de fosfodiesterase/uso terapêutico. Mediadores da inflamação. Asma/patologia.

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Siglas e abreviaturas utilizadas neste trabalho
AMP – Monofosfato de 3'5'-adenosina
DPOC – Doença pulmonar obstrutiva crônica
GMP – Monofosfato de 3'5'-guanosina
HRB – Hiper-responsividade brônquica
IFN – Interferon
IL – Interleucina
iPDE – Inibidores de fosfodiesterase
MEP – Matriz extracelular pulmonar
MMP – Metaloproteinases
PDEs – Fosfodiesterases
RB – Remodelamento brônquico
TIMP – Inibidor tecidual específico de metaloproteinases
TNF – Fator de necrose tumoral

 

Introdução

A evolução caminha em paralelo ao tempo. Por vezes, no entanto, evoluir é dar um passo atrás e retomar um fato passado sob uma nova perspectiva. O tratamento medicamentoso de diversas doenças é um exemplo dessa situação. Freqüentemente, um determinado fármaco, que havia sido colocado em posição secundária, volta a ser destaque em virtude de novos conhecimentos sobre os mecanismos patogênicos da doença em questão. Atualmente, estamos vivenciando essa situação no tratamento da asma. Por muito tempo, as metilxantinas constituíram o tratamento mais comum da asma em todo o mundo, mas o desenvolvimento de broncodilatadores mais potentes e seguros (b₂-agonistas inaláveis) fez declinar seu emprego. Recentemente, no entanto, o possível efeito antiinflamatório da teofilina voltou a colocá-la sob o foco de discussão. Apesar de amplamente utilizada por mais de seis décadas no tratamento de asmáticos, o real mecanismo de ação da teofilina é ainda incerto e as hipóteses incluem inibição inespecífica de fosfodiesterases (PDE), antagonismo ao receptor de adenosina, estímulo à secreção de catecolaminas e alteração no fluxo intracelular do cálcio.⁽¹⁾

Nas últimas décadas, o tratamento do asmático tem sido centrado no uso do corticosteróide inalatório, associado, ou não, a um agente b₂-agonista inalatório de ação prolongada. Essa modalidade terapêutica, quando usada regularmente, conduz a resultados satisfatórios na maior parte das vezes. No entanto, ocorrem insucessos e pelo menos três aspectos devem ser considerados quando eles são discutidos: alguns pontos da complexa interação celular existente na asma não são cobertos por essa associação medicamentosa, o que abre espaço para falhas no controle da doença; a corticosteroidofobia é um fato e interfere negativamente na adesão ao tratamento e mesmo na prescrição; a via inalatória, apesar de ideal para o tratamento da asma, é, em determinadas situações, um obstáculo significativo. Assim, as pesquisas continuam sendo realizadas visando ao desenvolvimento de fármacos efetivos que superem os obstáculos ao tratamento do asmático. Ao mesmo tempo, gradativamente, a compreensão sobre a fisiopatologia da asma vem crescendo e apontando novos rumos para a terapêutica. Certamente, no futuro, antes de chegarmos à etapa da terapia genética, novas modalidades terapêuticas serão baseadas nos mecanismos moleculares envolvidos na inflamação e na hiper-responsividade das vias aéreas asmáticas. Nesse sentido, fármacos inibidores da fosfodiesterase-4 vêm sendo pesquisados e poderão vir a ser úteis no arsenal medicamentoso da asma.

No presente artigo, serão comentados aspectos do desenvolvimento dos inibidores da fosfodiesterase e sua aplicação no tratamento da asma.

 

Evolução do tratamento da asma

A história do tratamento broncodilatador da asma começa em 1900, com o uso de um extrato de adrenal proposto por Solis-Cohen.⁽²⁾ Apesar de conhecida pelos chineses por mais de 5.000 anos, apenas em 1924 a efedrina foi introduzida na medicina ocidental e utilizada como broncodilatador. Desde o início do século XX, a teofilina foi o broncodilatador mais usado entre os asmáticos. Ela é uma metilxantina com estrutura semelhante à da cafeína e à da teobromina. Historicamente, seu emprego, no tratamento da asma, nasceu de uma sugestão de William Withering que, em 1786, recomendou café forte como um remédio para os sintomas asmáticos. Pouco tempo depois, em 1860, o Dr. Henry Hyde Salter, que era asmático, também afirmou que café forte seria o melhor tratamento disponível para a asma.⁽³⁾ Em 1900, o laboratório Boehringer passou a sintetizá-la e, a partir da década de 30, a teofilina começou a ser amplamente utilizada no tratamento da asma. É interessante verificar que, mesmo usada por décadas no tratamento de milhões de pessoas, ainda há incertezas sobre seu mecanismo de ação na asma e seu lugar lógico no esquema medicamentoso. Aparentemente, seu mecanismo molecular de ação inclui a inibição de fosfodiesterases (PDE), o antagonismo ao receptor de adenosina, a estimulação de liberação de catecolaminas, a inibição de mediadores envolvidos na inflamação brônquica e a inibição da liberação de cálcio intracelular. A teofilina é um inibidor fraco e não-seletivo das fosfodiesterases (PDEs). Estas são enzimas responsáveis pela degradação dos nucleotídeos cíclicos na célula, o que leva ao aumento das concentrações intracelulares do monofosfato cíclico de 3'5'-adenosina (AMP cíclico) e do monofosfato cíclico de 3'5'-guanosina (GMP cíclico). Entretanto, o grau de inibição é pequeno (5 a 10%) nas concentrações terapêuticas toleráveis da teofilina,⁽⁴⁾ o que provocou estudos visando ao desenvolvimento de inibidores mais potentes e seletivos que possam ser empregados no tratamento da asma. Posteriormente, o desenvolvimento de broncodilatadores mais potentes e com menor potencial de toxicidade (b₂-agonistas) fez com que a teofilina passasse a ser utilizada como medicação de terceira linha e indicada apenas para os asmáticos malcontrolados ou para as situações nas quais o custo da medicação fosse primordial.

Com a contribuição de Ahlquist, que em 1948 classificou os receptores adrenérgicos em alfa e em beta, e observou que os últimos mediavam a broncodilatação,⁽⁵⁾ passaram a ser pesquisados agentes estimuladores específicos dos receptores b. Em 1967, Lands et al. demonstraram que havia duas classes de receptores b: b₁ e b₂.⁽⁶⁾ O primeiro seria responsável pelos efeitos cronotrópicos e inotrópicos sobre o coração e o segundo, pela broncodilatação. O rumo das pesquisas passou a objetivar, então, a busca de estimuladores seletivos dos receptores b₂. Na década de 70, o reconhecimento do caráter inflamatório da asma alterou o eixo de tratamento para a terapia antiinflamatória. Por essa razão, os corticosteróides passaram a constituir o principal pilar terapêutico da asma, ficando os broncodilatadores indicados para o controle sintomático agudo. A inclusão do corticosteróide inalatório no arsenal terapêutico da asma trouxe a esperança de que o início precoce do uso do medicamento seria um "fator modificador da doença", capaz de alterar sua história natural e de permitir sua remissão após seu uso prolongado. Nesse momento, começou a ser observado um paradoxo: o desenvolvimento de corticosteróides inalatórios comprovadamente eficazes através dos ensaios terapêuticos não foi acompanhado por melhor controle da asma. A discrepância entre os resultados obtidos no laboratório e os da rotina clínica resultava de problemas na adesão ao tratamento continuado modulados pelo medo do uso prolongado de corticosteróides, pelo seu custo, pelos estigmas ("bombinha ataca o coração", "asma não tem cura", entre outros) e por fatores ligados ao uso crônico de medicação. Posteriormente, foi preconizado o tratamento associado (corticosteróide + b₂-agonista de ação prolongada inalatórios) para quase todas as formas clínicas de asma. Com essa associação, tanto a doença como seus sintomas seriam controlados e seria possível imaginar a remissão da doença. Infelizmente, como antes, a prática demonstrou o contrário, o que provocou o interesse em estudar mais profundamente os fatores envolvidos no insucesso e alterou definições. Com a introdução do conceito de remodelamento brônquico, remissão passou a ser definida como a ausência de sintomas de asma durante a corticoterapia e não após a sua suspensão. A corticosteroidofobia, a insensibilidade aos corticosteróides presente em determinados mecanismos patogênicos envolvidos na asma, a "complexidade"da via inalatória e o custo da medicação voltaram a ser identificados como os principais fatores implicados no insucesso terapêutico. A indústria farmacêutica continuou buscando novas opções medicamentosas, que permitissem ampliar o espectro terapêutico e superar as barreiras na adesão ao tratamento. Começam a surgir, então, novos fármacos antiinflamatórios (antagonistas dos receptores de leucotrienos e inibidores de fosfodiesterases, principalmente), que agregam duas vantagens: são usados pela via oral e não possuem o potencial de efeitos indesejáveis dos corticosteróides.

 

Novos rumos no tratamento da asma

A crescente compreensão da complexa rede de mecanismos genéticos, moleculares e celulares envolvidos na fisiopatologia da asma vem indicando novos alvos para o tratamento. Inicialmente, o tratamento era centrado no uso de broncodilatadores: primeiro a teofilina e, depois, os b₂-adrenérgicos. A seguir, o pilar terapêutico passou a ser o corticosteróide inalatório, o broncodilatador passando a ter papel de coadjuvante. Algum tempo depois, os dois, associados, passaram a ser a terapia ideal. Até então, a inflamação das vias aéreas e o broncoespasmo (causa e efeito) eram os alvos da terapia. Atualmente, novos alvos vêm sendo identificados: as diversas citocinas envolvidas na inflamação e o remodelamento das vias aéreas. Agora, mais do que mirar na gênese e no resultado, o arsenal terapêutico procura incluir armas que interfiram na seqüência de eventos pró-inflamatórios e que previnam a cronificação das alterações das vias aéreas (remodelamento). Entretanto, considerando que os mecanismos responsáveis pelo desenvolvimento da inflamação crônica e os responsáveis pelo remodelamento possam ser distintos, talvez os agentes antiinflamatórios não sejam necessariamente capazes de prevenir ou de atenuar o processo de remodelamento.

As citocinas inflamatórias como alvo do tratamento – Entre as diversas citocinas envolvidas na patogenia da asma, um grupo tem merecido especial atenção: as quimiocinas. Elas são uma família de proteínas com o poder de induzir migração de subgrupos específicos de leucócitos para o local da inflamação, ampliando-a. Por desempenharem papel crítico na geração de inflamação celular, são alvos potenciais da intervenção terapêutica. Até o momento, foram identificadas 28, divididas em dois grupos: a e b.⁽⁷⁾ O primeiro passo no recrutamento de leucócitos dá-se pela ativação de integrinas (moléculas expressas na membrana dos leucócitos que medeiam a sua adesão às células endoteliais e às proteínas da matriz extracelular). A seguir, as quimiocinas promovem a migração dos leucócitos aderidos através do endotélio e da matriz extracelular.^(8,9) Na asma, algumas das b-quimiocinas parecem atrair eosinófilos, mastócitos e linfócitos T para as vias aéreas.⁽¹⁰⁾ A compreensão dos papéis de várias citocinas nas doenças atópicas serviu de base para novas opções terapêuticas: a inibição dessas citocinas ou de seus efeitos. Na asma, os principais alvos dessa modalidade terapêutica são as citocinas pró-inflamatórias: interleucina (IL)-5, IL-4, IL-13 e o fator de necrose tumoral-alfa (TNF-a). Ao mesmo tempo, vem sendo avaliado o valor terapêutico de citocinas com efeitos antiinflamatórios (IL-10, IL-12 e interferon-gama (IFN-g)). Também vêm sendo estudados: inibidores de fatores de transcrição,^(11-13)inibidores da proteína ativada pela mitógene-quinase,⁽¹⁴⁾ bloqueadores de adesão celular, inibidores de prostaglandinas,^(15-17) antagonistas do fator ativador de plaquetas,^(18,19) inibidores de fosfolipases,^(20,21) antagonistas da bradicinina,^(22-24) antioxidantes,^(25,26) antagonistas de adenosina,^(27-29) inibidores da NO-sintase,^(30,31) antagonistas da endotelina,⁽³²⁾ inibidor da proteína básica do eosinófilo^(33-35) e inibidores de enzimas inflamatórias.^(36-38). Os resultados iniciais da maior parte dos estudos com essas citocinas ainda não permitem definir seu valor terapêutico e se serão benéficas no tratamento da asma.⁽³⁹⁾

O remodelamento como alvo do tratamento– O remodelamento é um processo dinâmico passível de acontecer em todos os órgãos e tanto pode levar à reconstrução nos moldes anteriores ("tornar a modelar") ou modificá-los com alterações profundas. O termo remodelamento brônquico (RB) foi usado pela primeira vez para descrever as alterações estruturais observadas nas vias aéreas de asmáticos por Huber e Koessler na década de 20.⁽⁴⁰⁾ Posteriormente, outros pesquisadores confirmaram essas observações,⁽⁴¹⁾ mas apenas em meados de 80 elas foram associadas por alguns autores à gravidade da asma e à hiper-responsividade brônquica (HRB).^(42-46) Atualmente, o remodelamento da arquitetura pulmonar é considerado marca registrada de algumas doenças respiratórias como, por exemplo, a perda das paredes alveolares no enfisema, a fibrose intra-alveolar na fibrose pulmonar idiopática, as bronquiectasias na fibrose cística, as cavitações na tuberculose e a fibrose subepitelial na asma. Todas essas mudanças patológicas incluem alterações na matriz extracelular do pulmão (MEP) e, nesse processo, estão envolvidas as metaloproteinases de matriz (MMPs), que têm a capacidade de clivar proteínas estruturais como as de fibras colágenas e da elastina. As MMPs são uma família de proteinases neutras que foram reconhecidas como coadjuvantes importantes em processos patológicos pulmonares. Uma delas, a MMP-9, vem sendo objeto de estudos na asma e em outras doenças respiratórias (câncer, doença pulmonar obstrutiva crônica, doença intersticial pulmonar, lesão pulmonar aguda, lesão pulmonar induzida pela ventilação mecânica, hipertensão pulmonar, pneumonias, entre outras). Seu principal inibidor circulante é a a₂-macroglobulina e, nos tecidos, seus inibidores são denominados TIMPs (tissue inhibitors of matrix metalloproteinases).⁽⁴⁷⁾ Aparentemente, o RB observado na asma resulta da interação entre o TIMP-1 e a MMP-9.^(48,49)

Há indícios de que a asma começa a ser definida ainda na fase intra-uterina. Segundo estudos de coorte, a suscetibilidade para a asma é, em grande parte, determinada durante o desenvolvimento fetal e nos primeiros três a cinco anos de vida.⁽⁵⁰⁾ Fatores genéticos e ambientais operam num momento de desenvolvimento/crescimento pulmonar, definindo a estrutura e a função das vias aéreas. Alterações durante esse período crítico tornam as vias aéreas mais suscetíveis a poluentes ambientais e as predispõem à sensibilização por aeroalérgenos.⁽⁵¹⁾ Caracteristicamente, de modo geral, as vias aéreas do asmático respondem exageradamente a uma grande variedade de fatores ambientais. A esse fenômeno dá-se o nome de hiper-responsividade brônquica (HRB). A HRB é o resultado das respostas inflamatórias e das mudanças estruturais das vias aéreas (remodelamento) asmáticas. O RB (lesão epitelial, deposição de proteínas da matriz extracelular, metaplasia de células caliciformes, hipertrofia e hiperplasia da musculatura lisa, aumento da vasculatura e da inervação brônquica, entre outras alterações) é a alteração irreversível das vias aéreas asmáticas. Não está claro, ainda, se ele é conseqüência ou se ocorre em paralelo com a resposta inflamatória, mas muitos elementos estruturais das vias aéreas dos asmáticos tornam-se alterados e produzem citocinas, fatores de crescimento e mediadores que podem contribuir para amplificar e para sustentar a resposta inflamatória. Mesmo que interpretado como resposta aos estímulos inflamatórios intermitentes e à presença de grande número de células pró-inflamatórias ativadas na árvore brônquica, é possível que a predisposição genética da asma participe de sua gênese, além da presença das células residentes e estruturais. Dando ainda mais complexidade ao binômio inflamação-remodelamento, há a participação do linfócito T_H2 e de suas citocinas, particularmente as interleucinas 4 e 13 (IL-4 e IL-13), que podem responder por algumas das alterações do RB, incluindo metaplasia das células caliciformes, hipersecreção de muco, fibrose subepitelial e proliferação de músculo liso.^(52,53) É possível que modulando as propriedades do tecido pulmonar elas cooperem para a definição do fenótipo asmático. Isso estaria de acordo com a teoria de que a asma resultaria de uma anormalidade na maturidade do pulmão, que polarizaria as células T para o fenótipo T_H2.⁽⁵⁴⁾

 

Papel dos inibidores da fosfodiesterase-4 no tratamento da asma

Segundo alguns estudos, a asma progride e piora com o tempo.^(55,56) Por conta da inexistência de estudos prospectivos de longo prazo (> 5 anos), a eficácia do tratamento antiinflamatório na história natural da asma ainda é objeto de debate na literatura especializada. Há indícios de que o uso precoce do corticosteróide inalatório seja favorável, reduzindo a velocidade de declínio da função pulmonar e/ou a HRB em crianças e em adultos,^(57-60) mas, aparentemente, esses efeitos são incompletos e não permanentes.⁽⁶¹⁾ Até o momento, não há evidência direta de que mesmo o uso precoce da terapia antiinflamatória reduza a persistência da inflamação das vias aéreas. Adultos portadores de asma persistente durante a infância apresentam redução na função pulmonar⁽⁶²⁾ e responsividade brônquica aumentada,⁽⁶³⁾ independentemente do desaparecimento ou não dos sintomas asmáticos. A asma pode levar à obstrução crônica irreversível e clinicamente importante do fluxo aéreo⁽⁶⁴⁾ e ao comprometimento do crescimento do pulmão.⁽⁶⁵⁾

Reconhecida a importância do RB na asma, as pesquisas tomaram o rumo do desenvolvimento de fármacos que o previnam. Os efeitos dos corticosteróides usados no tratamento da asma sobre o processo de RB ainda não estão estabelecidos.⁽⁶⁶⁾ Há divergências quanto à capacidade da corticoterapia inalatória prolongada para reverter o espessamento da membrana basal.^(67-70) Por outro lado, o corticosteróide inalatório, aparentemente, reduz a tenascina na membrana reticular basal,⁽⁷¹⁾ o que seria benéfico. Apesar de o valor do corticosteróide ser indiscutível no tratamento da asma, seu papel na prevenção do RB ainda não está estabelecido na literatura especializada.

Considerando a base inflamatória da asma e a participação de diferentes citocinas na sua fisiopatologia, há vários pesquisadores tentando desenvolver fármacos antiinflamatórios tão efetivos quanto os corticosteróides, mas com menos efeitos indesejáveis. Nesse contexto, vêm sendo estudados os inibidores da fosfodiesterase-4 (iPDE-4),enzima que degrada nucleotídeos cíclicos inibidores da ativação celular. Pode-se dizer que os estudos visando a definir o valor dos iPDE-4 no tratamento da asma resultam da retomada da teofilina, da revisão de uma antiga terapia sob nova perspectiva. A partir de 1957, com a descrição das propriedades do ribonucleotídeo cíclico de adenosina (posteriormente denominado 3',5'-monofosfato cíclico de adenosina AMPc),⁽⁷²⁾ os nucleotídeos cíclicos e as fosfodiesterases (PDEs) começaram a ser foco de interesse no campo da asma. À medida que se tornou evidente a importância dos nucleotídeos cíclicos como mensageiros na sinalização celular e na homeostasia, passou-se a investigar a regulação farmacológica desses processos pelos iPDEs. Dessa forma, foram demonstradas as propriedades imunomodulatórias do AMPc e o potencial antiinflamatório dos iPDE.^(73,74) Até o momento, pelo menos cinco famílias de isoenzimas foram identificadas com base em especificidade pelo substrato, enquanto estudos para o desenvolvimento de inibidores seletivos⁽⁷⁵⁾ e de clonagem molecular indicam que talvez haja mais de sete outras famílias. Sabe-se, ainda, da existência de diversas variantes de produtos genéticos modulados por elas, o que permite imaginar haver mais de 25 diferentes PDEs,⁽⁷⁶⁾ cujas concentrações variam nos diferentes tecidos.^(77,78) Algumas delas (PDE-3, PDE-4 e PDE-5) parecem ser mais importantes no relaxamento do músculo liso.^(12,79,80) A PDE-4 é a predominante nas células inflamatórias, incluindo os mastócitos, eosinófilos, macrófagos, linfócitos T e células estruturais.⁽⁸¹⁾ Esse fato, associado à maior concentração de PDE-4 nas células de pacientes atópicos, apontou para a possível utilização de agentes que a inibissem e pudessem ser usados com segurança clínica. Inibindo as PDEs, o nível intracelular de AMPc aumenta, levando ao relaxamento do músculo liso e à potencialização do efeito broncodilatador dos b-agonistas.

Como a PDE-4 é a PDE predominante nas células inflamatórias, imaginou-se que sua inibição teria efeito antiinflamatório útil no tratamento da asma. Em modelos animais de asma, alguns iPDE-4 mostraram-se capazes de inibir a broncoconstrição e a infiltração eosinofílica induzidas por antígenos, a geração local de citocinas, de induzir a apoptose de eosinófilos e de reduzir a infiltração eosinofílica após a exposição alergênica, reduzindo a HRB.^(82-85)

Inicialmente, a maior parte dos iPDE-4 testados produzia efeitos indesejáveis insuportáveis, particularmente náuseas, vômitos e cefaléia (os mesmos relacionados ao uso da teofilina). É possível que esse fato decorra da inibição de um subgrupo particular da PDE-4, o que leva à busca de inibidores seletivos de subgrupos que mantenham o efeito antiinflamatório, mas não os indesejáveis. Ao mesmo tempo, é possível que o vômito seja conseqüência da ligação dos inibidores a um local específico da enzima.⁽⁸⁶⁾ De qualquer modo, esses aspectos vêm impulsionando a busca de novas moléculas de iPDE-4 isentas dos efeitos indesejáveis. Alguns dos iPDE-4 de segunda geração são promissores, fazendo supor que, brevemente, disporemos de mais um grupo terapêutico efetivo no tratamento da asma.^(87,88) Estudo in vitro com dois inibidores seletivos de PDE-4, rolipram e cilomilast, indicou que ambos podem ser capazes de suprimir a atividade do fibroblasto, permitindo o bloqueio do remodelamento brônquico.⁽⁸⁹⁾

Estudo duplo-cego controlado com placebo avaliando o cilomilast mostrou que ele é bem tolerado e assegura melhora clínica significativa e mantida da função pulmonar em asmáticos.⁽⁹⁰⁾ O cilomilast vem sendo estudado também na DPOC e os resultados são encorajadores. Outro iPDE-4 de segunda geração, o roflumilast, é capaz de inibir a resposta asmática tardia pós-inalação de antígeno, de reduzir a queda da função pulmonar provocada pelo exercício e é bem tolerado.^(91,92). Um terceiro iPDE-4 de segunda geração que vem sendo testado, mas ainda na fase de modelo animal, o BAY 19-8004, também pode representar avanços no tratamento da asma.⁽⁹³⁾

As pesquisas continuam na busca de compostos efetivos no remodelamento e na inflamação brônquica, que possam ser usados com segurança. De acordo com os estudos em andamento, poderemos vir a ter novos medicamentos úteis num futuro próximo. É nessa linha de investigação que o valor dos inibidores de fosfodiesterases vem sendo avaliado. Se comprovados os efeitos benéficos desse grupo medicamentoso sobre o remodelamento e sobre citocinas inflamatórias, e demonstrada sua tolerabilidade, os iPDE representarão evolução no tratamento da asma.

 

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Endereço para correspondência
Patricia Rieken Macêdo Rocco
Instituto de Biofísica Carlos Chagas Filho, Centro de Ciências da Saúde, Universidade Federal do Rio de Janeiro
Ilha do Fundão – 21949-900 Rio de Janeiro, RJ, Brasil
Tel.: (21) 2562-6557; fax: (21) 2280-8193
e-mail: prmrocco@biof.ufrj.br

Recebido para publicação em 12/5/03. Aprovado, após revisão, em 5/8/03.

 

 

* Trabalho realizado no Laboratório de Fisiologia da Respiração, Laboratório de Investigação Pulmonar, Instituto de Biofísica Carlos Chagas Filho, Universidade Federal do Rio de Janeiro. Apoio Financeiro: Programa de Núcleos de Excelência Ministério de Ciência e Tecnologia (Pronex-MCT), Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq), Fundação Carlos Chagas Filho de Amparo à Pesquisa do Estado do Rio de Janeiro (Faperj).