ARTIGO

 

Síntese de aliloxi-orto-iodobenzamida derivada de d-glicose e reação de ciclização radicalar mediada por hidreto de tri-n-butilestanho

 

Synthesis of allyloxy-ortho-iodobenzamide derivative from d-glucose and tri-n-butyltin hydride mediated radical cyclization reaction

 

 

Danielle Ferreira Dias^I; Maria Auxiliadôra Fontes Prado^{*, I}; Gleydson Daniel Pinto^I; Ricardo José Alves^I; Rosemeire Brondi Alves^II; José Dias de Souza Filho^II

^IDepartamento de Produtos Farmacêuticos, Faculdade de Farmácia, Universidade Federal de Minas Gerais, Av. Presidente Antônio Carlos, 6627, 31270-901 Belo Horizonte - MG, Brasil
^IIDepartamento de Química, Instituto de Ciências Exatas, Universidade Federal de Minas Gerais, CP 702, 31270-901 Belo Horizonte - MG, Brasil

 

 

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ABSTRACT

Methyl 6-O-allyl-2,3-di-O-benzyl-4-deoxy-4-(2 -iodobenzoylamine)-a-D-glucopyranoside was synthesized in nine conventional steps from methyl a-D-glucopyranoside. Its Bu₃SnH-mediated aryl radical cyclization provided a benzomacrolactam, resulting from 11-endo aryl radical cyclization and the reduced uncyclized product methyl 6-O-allyl-4-benzoylamine-2,3-di-O-benzyl-4-deoxy- a-D-glucopyranoside. The structures of the three new products were supported by ¹H and ¹³C NMR spectroscopy and DEPT, COSY and HMQC experiments.

Keywords: aryl radical cyclization; 11-membered macrolactam; 2-iodobenzamide.

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INTRODUÇÃO

A síntese de moléculas com pureza enantiomérica é um dos principais alvos da síntese orgânica moderna¹. Metodologias relativamente simples, associadas a materiais de partida facilmente acessíveis e baratos são requisitos para sínteses orgânicas eficientes. Neste contexto, carboidratos como matérias-primas² e reação radicalar mediada por hidreto de tri-n-butilestanho como método de formação de ligação carbono-carbono³ são especiais. As sínteses de compostos cíclicos enantiomericamente puros e altamente funcionalizados por reação de carbociclização radicalar⁴ demonstram o sucesso dessa metodologia. Na reação de ciclização radicalar há conservação da integridade estereoquímica de todos os estereocentros do precursor do radical, o que é importante para manutenção da pureza enantiomérica de compostos com vários centros quirais, como os açúcares⁵.

Em nossos estudos de reações de carbociclização radicalar mediadas por Bu₃SnH visando à síntese de heterociclos^6-12, mais especialmente de benzomacrolactamas e benzomacrolactonas quirais, temos usado como precursores orto-iodobenzamidas e orto-iodobenzoatos derivados de carboidratos contendo um grupo aliloxila como substituinte no anel piranosídico^6-8,11. Nessas reações poderiam ser formados produtos provenientes das ciclizações dos modos endo e/ou exo e os de hidrogenólise¹³ (Figura 1).

 

 

Da reação de carbociclização radicalar desenvolvida com 4-O-alil-2,3-di-O-benzil-6-desoxi-6-(2-iodobenzoilamino)- a-D-glicopiranosídeo de metila (1) foram isolados, após cromatografia em coluna de sílica, a benzomacrolactama 2, proveniente de carbociclização 11-endo, e o produto de hidrogenólise 3, com rendimentos de 40 e 42%, respectivamente⁶ (Figura 2). Utilizando-se o precursor 4-O-alil-2,3-di-O-benzil-6-desoxi-6-(2-iodobenzoil amino)-a-D-galactopiranosídeo de metila (4) foram obtidos a benzomacrolactama de 11 membros 5 (33%) e o produto reduzido não ciclizado 6 (22%)⁷ (Figura 2).

 

 

Tendo em vista o sucesso obtido nas reações das iodobenzamidas 1 e 4, decidiu-se utilizar a reação de carbociclização radicalar mediada por Bu₃SnH para sintetizar benzomacrolactonas a partir dos orto-iodoaliloxibenzoatos de configuração glico 7 e galacto 8¹¹ (Figura 3). Utilizando-se 7 como substrato isolou-se apenas o produto de hidrogenólise 4-O-alil-2,3-di-O-benzil-6-O-benzoil- a-D-glicopiranosídeo de metila (9)¹¹ (Figura 3). Da reação radicalar desenvolvida com 500 mg (0,77 mmol) de 8 isolaram-se o 4-O-alil-2,3-di-O-benzil-6-O-benzoil- a-D-galactopiranosídeo de metila (10) e apenas 30 mg de uma mistura, que não foi possível purificar. No entanto, nos espectros de RMN uni e bidimensionais (de ¹H, de ¹³C, DEPT, COSY e HMQC) da mistura observam-se sinais e manchas de correlação que indicam a presença da macrolactona 11, proveniente da ciclização 11-endo¹¹ (Figura 3).

 

 

É possível apresentar uma hipótese para explicar as diferenças das reações de ciclização radicalar das orto-iodoaliloxibenzamidas 1 e 4 e dos correspondentes orto-iodoaliloxibenzoatos 7 e 8¹¹. Levando-se em conta que nas orto-iodobenzamidas há restrição de rotação das ligações Ph-C, atribuída ao efeito estérico do halogênio em orto, o que leva à predominância do rotâmero no qual o anel aromático e a carbonila não se apresentam coplanares¹⁴, e da ligação C-N, característica das amidas, com predominância do rotâmero no qual o grupo mais volumoso ligado ao nitrogênio se encontra syn em relação ao oxigênio carbonílico¹⁴, considerou-se que na benzamida 1, por ex., predominaria o confôrmero 1a¹¹ (Figura 4). Tendo em vista que o tempo de vida de radicais arila não excede 10^-5 s, sendo muito menor que o tempo gasto para a interconversão dos rotâmeros syn e anti de amidas¹⁵, o que suporta a hipótese de que não há rotação da ligação C-N durante a existência dos radicais arila, e assumindo que as reatividades dos rotâmeros syn (1a) e anti (1b) da benzamida 1 seriam aproximadamente iguais frente ao radical tributilestanila, considerou-se que as quantidades relativas dos radicais formados por abstração do átomo de iodo seriam determinadas pelas concentrações dos rotâmeros. Portanto, seria formado predominantemente o radical correspondente ao rotâmero 1a¹¹. Em relação à ligação C6-C5, considerou-se que há uma conformação que seria estabilizada por formação de ligação de hidrogênio entre o hidrogênio amídico e o oxigênio do grupo aliloxila, formando-se um ciclo de seis membros (1a', Figura 4), e que esta conformação seria apropriada para o ataque do radical arila à dupla ligação, com formação subseqüente do produto ciclizado (2)¹¹. Por outro lado, considerou-se que nos benzoésteres 7 e 8, por não haver restrição de rotação da ligação C-O e nem estabilização de nenhuma das conformações em relação à ligação C6-C5, um grande número de confôrmeros dos radicais arila deveria coexistir¹¹. Assim, a probabilidade de ocorrência de radicais arila cuja conformação fosse adequada para o ataque à dupla ligação seria muito pequena, o que poderia ser a justificativa para não ter sido formado produto ciclizado a partir de 7 e para se ter obtido o macrociclo de 11 membros 11, em pequena quantidade, pela reação de 8 com Bu₃SnH¹¹.

 

 

Da reação da benzamida 3-O-alil-4,6-di-O-benzil-2-desoxi-2-(2-iodobenzoilamino)- a-D-glicopiranosídeo de metila (12) com Bu₃SnH isolaram-se a dilactama inesperada 13, formada, possivelmente, por reação radicalar intermolecular seguida de ciclização 20-endo, e o produto de hidrogenólise 14⁸ (Figura 5).

 

 

Os trabalhos iniciais foram realizados utilizando orto-iodobenzamidas derivadas de carboidratos considerando-se a premissa de que o anel sacarídico poderia favorecer a ciclização e minimizar a redução. Para confirmar esta hipótese sintetizaram-se os substratos não sacarídicos 15, 16 e 17 para submetê-los à reação com Bu₃SnH^6,12. Como produto da reação de 15 isolou-se apenas o produto reduzido 18¹². Por outro lado, 16 e 17 conduziram às lactamas 19 (14%) e 20 (19%) e aos produtos de hidrogenólise 21 e 22, respectivamente^6,12 (Figura 6).

 

 

Os resultados dos trabalhos realizados^6-8,11,12 demonstraram o potencial das reações radicalares mediadas por Bu₃SnH para a obtenção de compostos cíclicos a partir de substratos do tipo 2-iodobenzamidas contendo um grupo aliloxila na cadeia lateral. Foi possível também verificar que as ciclizações ocorreram conforme o estabelecido para macrociclizações (modo endo é preferencial em relação ao exo)¹⁶, uma vez que em todos os casos foram obtidos os ciclos provenientes de ciclização endo. Além disso, a comparação dos rendimentos dos produtos ciclizados de 11 membros (2, 5 e 19) indica que a restrição conformacional imposta pela unidade sacarídica favorece a ciclização e que a estereoquímica de C-4 não exerce influência no modo e nem, substancialmente, nos rendimentos de produtos ciclizados. Confirmou-se a dificuldade, ou mesmo a impossibilidade de formação de ciclos de 10 membros, conforme é relatado^17,18, uma vez que 12 e 15 não conduziram aos correspondentes ciclos provenientes de ciclização 10-endo. Além disso, o fato de que foram obtidos os benzomacrociclos de 11 membros 2 e 5 a partir das benzamidas 1 e 4, enquanto que os análogos benzoésteres 7 e 8 não conduziram às respectivas lactonas, é indicativo de que tanto a restrição conformacional da ligação C-N presente nas amidas, quanto a presença do hidrogênio amídico favorecem a ciclização.

Dando continuidade ao estudo de reações de carbociclização radicalar mediadas por Bu₃SnH com orto-iodobenzamidas contendo o grupo aliloxila como substituinte no anel piranosídico, planejou-se a síntese de 6-O-alil-2,3-di-O-benzil-4-desoxi-4-(2-iodoben zoilamino)-a-D-glicopiranosídeo de metila (23), que poderia conduzir às benzomacrolactamas 11-endo (24) e/ou 10-exo (25) por reação com hidreto de tri-n-butilestanho (Figura 7).

 

 

RESULTADOS E DISCUSSÃO

A benzamida 23 seria obtida em sete etapas (Figura 8) a partir do 2,3-di-O-benzil-a-D-glicopiranosídeo de metila (26), que foi obtido por reações clássicas da química de carboidratos utilizando-se o a-D-glicopiranosídeo de metila como material de partida^19-22. Para se substituir de forma regiosseletiva a hidroxila em C-4 pelo grupo 2-iodobenzoilamino seria necessário, inicialmente, proteger a hidroxila de C-6. Planejou-se a proteção na forma de éter tert-butildimetilsilílico²³ . Este é um grupo volumoso que se liga preferencialmente ao oxigênio de C-6, menos impedido estericamente que o de C-4, além de ser facilmente removido por tratamento com fluoreto de tetrabutilamônio^24,25. Estando as hidroxilas de C-2, C-3 e C-6 protegidas seria, então, possível substituir a hidroxila de C-4 por grupo azido, forma potencial de grupo amino. Para tanto, planejou-se substituir a hidroxila por iodo, utilizando-se uma metodologia que levasse à inversão de configuração²⁶, e substituir o iodo pelo grupo azido²⁷, com nova inversão de configuração. Remoção do gupo tert-butildimetilsilila com fluoreto de tetrabutilamônio^24,25 e subseqüente reação da hidroxila livre com brometo de alila²⁰ levariam ao 6-O-alil-4-azido-2,3-di-O-benzil-4-desoxi- a-D-glicopiranosídeo de metila (31). Em seguida, redução quimiosseletiva do grupo azido a amino²³ e reação com cloreto de 2-iodobenzoíla²⁸ conduziriam à benzamida desejada (23), que seria então submetida à reação com hidreto de tri-n-butilestanho^29-31.

 

 

As duas primeiras etapas foram realizadas com sucesso. No entanto, na reação de 28 com azida de sódio, em presença de dimetilformamida, houve formação de dois produtos contendo hidroxila em C-6: a azida 30 e o derivado insaturado 33 (Figura 9). Embora fosse possível prever que paralelamente à reação de substituição de iodo por azida poderia ocorrer a eliminação trans-diaxial de HI, não se esperava que ocorresse a remoção do grupo tert-butildimetilsilila.

 

 

Os produtos 30 e 33 apresentam Rf em CCD muito próximos e a separação das duas substâncias por cromatografia em coluna de sílica levou a apenas traços de 30 e 33 puros. Todas as tentativas de se minimizar a reação de eliminação, alterando-se tempo de reação, temperatura, solvente e quantidade de azida de sódio foram infrutíferas. Além disso, aventando-se a possibilidade de que a eliminação estaria ocorrendo em razão de o grupo volumoso tert-butildimetilsilila estar dificultando a reação de substituição do átomo de iodo pelo grupo azida, o que poderia favorecer a reação de eliminação, procedeu-se à remoção do grupo protetor de 28 com fluoreto de tetrabutilamônio^24,25 e submeteu-se o produto obtido à reação com azida de sódio²⁷. Também neste caso formaram-se 30 e 33. Sendo assim, deu-se prosseguimento à rota de síntese utilizando-se a mistura de 30 e 33, cuja relação era de aproximadamente 2/1, conforme determinada por RMN de ¹H.

Na etapa seguinte, O-alilação²⁰, obtiveram-se também dois produtos de Rf próximos, 31 e 34 (Figura 10), na proporção de 2/1 (determinada por RMN de ¹H). Os dois produtos alilados foram separados utilizando-se cromatografia em coluna de sílica, apenas para caracterização de 31.

 

 

A redução²³ da mistura de 31 e 34, seguida de acoplamento com cloreto de 2-iodobenzoíla²⁸, levou a uma mistura de substâncias, da qual foi possível separar, por cromatografia em coluna de sílica, a orto-iodobenzamida desejada 23, com rendimento de 40% em relação a 31 e considerando-se que na mistura de 31 e 34 a proporção era de 2/1.

A benzamida 23 foi submetida à reação de ciclização radicalar nas condições preconizadas para se minimizar a formação do produto de hidrogenólise e a ocorrência de reações intermoleculares (alta diluição e adição lenta da solução de Bu₃SnH e quantidade catalítica de AIBN em benzeno sobre a solução de 23 em benzeno, sob refluxo^29-31).

Após eliminação do solvente, o resíduo obtido foi submetido à cromatografia em coluna de sílica. Foram isolados dois produtos, cujos espectros de RMN (de ¹H, de ¹³C, DEPT, COSY e HMQC) indicaram tratar-se do produto de hidrogenólise 6-O-alil-2,3-di-O-benzil-4-benzoilamino-4-desoxi- a-D-glicopiranosídeo de metila (35) e da macrolactama 24, proveniente de carbociclização 11-endo (Figura 11). Os rendimentos de 24 e 35 foram, respectivamente, 17 e 48%. Na Tabela 1 encontram-se os principais dados dos espectros de RMN de ¹³C de 23, 24 e 35, que foram essenciais para a elucidação estrutural.

 

 

Considerando-se a falha na rota de síntese planejada, que inviabilizou a obtenção do derivado 29, foi proposto outro caminho para sua síntese (Figura 12), utilizando-se o 2,3-di-O-benzil-a-D-galactopiranosídeo de metila (36) como material de partida (sintetizado a partir do a-D-galactopiranosídeo de metila^19,21,32,33). Protegeu-se a hidroxila de C-6 na forma de éter tert-butildimetilsilílico²³ e, em seguida, promoveu-se a mesilação da hidroxila de C-4³⁴. O intermediário mesilado 38 foi submetido à reação com azida de sódio, utilizando-se DMF como solvente. O 4-azido-2,3-di-O-benzil-6-O-tert- butildimetilsilil-4-desoxi-a-D-glicopiranosídeo (29) foi obtido com pureza adequada, após purificação por cromatografia em coluna de sílica, com rendimento de 65%.

 

 

As condições de reação a que foram submetidos os derivados iodado 28 e mesilado 38 foram as mesmas (NaN₃, DMF e aquecimento). No entanto, com 28 ocorreram, além da substituição desejada do iodo por azida, reação de eliminação, previsível, e a remoção do grupo protetor tert-butildimetilsilila, inesperada. Por outro lado, da reação desenvolvida com 38 só foi isolado o produto de substituição 29. Essas observações indicam que a eliminação trans-diaxial é mais favorecida quando se tem iodo em C-4 em posição axial do que quando o grupo é o mesiloxila e que a remoção do grupo protetor dos produtos de substituição e eliminação formados a partir de 28 deve ter sido promovida pelo iodeto de hidrogênio originado da reação de eliminação trans-diaxial (Figura 13).

 

 

Os resultados obtidos neste trabalho permitem confirmar que a ciclização do modo 11-endo é preferencial em relação à 10-exo, o que está de acordo com nossos relatos anteriores^6,7,11, com o previsto pelas regras de macrociclização (nas macrociclizações o modo endo é favorecido em relação ao exo¹⁶) e com outros dados descritos na literatura^35-41. Pode-se concluir também que a ciclização é mais favorecida quando os grupos O-alil e 2-iodobenzoilamino encontram-se, respectivamente, nas posições 4 e 6 do anel piranosídico, uma vez que o rendimento da lactama 24 (17%) foi menor que o da macrolactama 2 (40%)⁶.

Como hipótese apresentada para explicar as diferenças das reações das benzamidas 1 e 4 e de seus análogos benzoésteres 7 e 8 considerou-se que no caso das benzamidas se formariam radicais arila em que haveria uma conformação preferencial, estabilizada por formação de ligação de hidrogênio entre o hidrogênio amídico e o oxigênio do grupo aliloxila¹¹ (1a', Figura 4).

Partindo-se dos mesmos pressupostos apresentados anteriormente para explicar a ciclização de 1, esperar-se-ia que a benzamida 23 originasse a benzomacrolactama 24 com rendimento similar ao de 2, uma vez que no radical originado do precursor syn (23a, Figura 14) também há uma conformação estabilizada por ligação de hidrogênio (23a", Figura 14). No entanto, observa-se que no radical proveniente do rotâmero anti da benzamida 1 (1b, Figura 14) há uma conformação estabilizada por ligação de hidrogênio formada entre o hidrogênio amídico e o oxigênio do anel piranosídico (1b'). Por outro lado, as conformações relativas à ligação N-C4 do radical formado a partir do rotâmero anti de 23 (23b), nas quais a ligação dupla da cadeia lateral se aproxima do radical arila são altamente desestabilizadas por interações estéricas, como a observada em 23b' (Figura 14). Portanto, embora seja estabelecido que nas orto-halobenzamidas predomina o confôrmero no qual o grupo mais volumoso ligado ao nitrogênio se encontra syn em relação ao oxigênio carbonílico¹⁴ e que o tempo de vida de radicais arila é muito menor que o tempo gasto para a interconversão dos rotâmeros syn e anti¹⁵, pode-se supor que as diferenças nos rendimentos de produtos ciclizados das benzamidas 1 e 23 devem-se ao fato de o rotâmero anti de 1 também originar um radical possível de ciclizar, o que não ocorre com 23.

 

 

PARTE EXPERIMENTAL

Procedimentos gerais

As temperaturas de fusão foram determinadas em aparelho Microquímica MQAPF 301 e não foram corrigidas. Os poderes rotatórios específicos, [a]_D, foram medidos em polarímetro P20 Bellingham + Stanley ou Perkin-Elmer 341 a 25 ºC. Os espectros de RMN de ¹H e de ¹³C foram registrados nos espectrômetros Bruker Avance DPX-200 ou DRX 400. Como referência interna foi utilizado o tetrametilsilano. Os espectros no infravermelho foram registrados em aparelho Shimadzu IR-400. As cromatografias em coluna foram realizadas com sílica gel 60, 70-230 mesh (Merck).

2,3-di-O-benzil-6-O-tert- butildimetilsilil-a-D-glicopiranosídeo de metila (27) e 2,3-di-O-benzil-6-O-tert-butildimetilsilil- a-D-galactopiranosídeo de metila (37)²³

Em um balão de fundo redondo, em banho de gelo, foram adicionados 0,5 g (1,3 mmol) de 26, 10 mL de diclorometano, 0,005 g (0,04 mmol) de DMAP, 1,8 mL (1,31 g; 13 mmol) de trietilamina e 0,3 g (1,95 mmol) de cloreto de tert-butildimetilsilila. A mistura de reação foi deixada sob agitação magnética e à temperatura ambiente por aproximadamente 24 h. Após o término da reação adicionou-se água, separou-se a fase orgânica e extraiu-se a fase aquosa com diclorometano. Reuniram-se as fases orgânicas, lavou-se com 10 mL de água, secou-se a fase orgânica com sulfato de sódio anidro, filtrou-se e o solvente foi eliminado em evaporador rotatório. O resíduo obtido foi submetido à purificação por cromatografia em coluna de sílica e o produto foi eluído com hexano/acetato de etila 9:1. Foi obtido 0,57 g (1,17 mmol) de 27, o que corresponde a 90% de rendimento. Óleo. [a]_D: +21,8 (c 3,96, CHCl₃). IV (NaCl, cm^-1) n_max: 3500, 3050, 2920, 2870, 1490, 1450, 1250, 1200, 850, 750, 700. RMN de ¹H (200 MHz, CDCl₃) d: 7,38-7,29 (m, 10 H, H-aromáticos), 4,96 (d, 1 H, J_gem= 10,9 Hz, H-benzílico), 4,76 (d, 1 H, J_gem= 10,9 Hz, H-benzílico), 4,71 (d, 1 H, J_gem= 12,1 Hz, H-benzílico), 4,65 (d, 1 H, J_gem= 12,1 Hz, H-benzílico), 4,61 (d, 1 H, J_1,2= 3,6 Hz, H-1), 3,81-3,76 (m, 3 H), 3,58-3,45 (m, 3H), 3,37 (s, 3 H, OCH₃), 2,60 (s, OH), 0,88 (s, 9 H, C(CH₃)₃), 0,06 (s, 6 H, Si(CH₃)₂). RMN de ¹³C (50 MHz, CDCl₃) d: 138,8, 138,1 (C ipso), 128,5, 128,4, 128,0, 127,9, 127,8, 127,7 (C-aromáticos), 97,9 (C-1), 81,4, 79,5, 75,5, 70,7 (C-2, C-3, C-4, C-5), 73,1, 71,5 (C-benzílicos), 63,6 (C-6), 55,0 (OCH₃), 25,9 (C(CH₃)₃), 18,6 (C(CH₃)₃), -5,5 (SiCH₃), -5,2 (SiCH₃).

Submeteu-se o derivado 36 (2,38 g, 6,36 mmol) ao mesmo procedimento descrito para 26. Foram obtidos 2,30 g (4,74 mmol) de 37 (74%), eluídos da coluna cromatográfica de sílica com hexano/acetato de etila 8:2. RMN de ¹H (200 MHz, CDCl₃) d: 7,37-7,31 (m, 10 H, H-aromáticos), 4,82 (d, 1 H, J_gem= 11,8 Hz, H-benzílico), 4,76 (d, 1 H, J_gem= 11,6 Hz, H-benzílico), 4,69-4,63 (m, 3 H, H-benzílico e H-1), 4,03 (sl, 1 H), 3,86-3,70 (m, 5 H), 3,37 (s, 3 H, OCH₃), 2,64 (sl, 1 H, OH ), 0,89 (s, 9 H, C(CH₃)₃), 0,05 (s, 6 H, Si(CH₃)₂). RMN de ¹³C (50 MHz, CDCl₃) d: 138,4, 138,2 (C ipso), 128,5, 128,3, 127,9, 127,8, 127,7 (C-aromáticos), 98,5 (C-1), 77,8, 79,5, 75,8, 69,7, 67,7 (C-2, C-3, C-4, C-5), 73,5, 72,7 (C-benzílicos), 62,5 (C-6), 55,1 (OCH₃), 25,8 (C(CH₃)₃), 18,2 (C(CH₃)₃), -5,4 (SiCH₃), -5,5 (SiCH₃).

2,3-di-O-benzil-6-O-tert -butildimetilsilil-4-desoxi-4-iodo-a-D-galactopiranosídeo de metila (28)²⁶

A uma solução de 1,02 g (2,08 mmol) de 27 em 100 mL de tolueno foram adicionados 0,61 g (8,97 mmol) de imidazol, 1,26 g (4,80 mmol) de trifenilfosfina e 1,17 g (4,59 mmol) de iodo. A mistura foi deixada sob refluxo (aproximadamente 120 °C) por cerca de 24 h. Após o término da reação, a solução foi resfriada até a temperatura ambiente, sendo mantida sob agitação. Foram adicionados 100 mL de solução saturada de bicarbonato de sódio e manteve-se sob agitação por cerca de 5 min. Após esse tempo, separou-se a fase orgânica e a esta adicionou-se iodo até que persistisse a coloração amarelada mantendo-se a agitação por mais 10 min. Logo após foi adicionada solução aquosa de tiossulfato de sódio até o desaparecimento da coloração da fase toluênica. Separou-se a fase orgânica, a fase aquosa foi extraída com tolueno, as fases orgânicas foram reunidas e lavou-se com água. Secou-se a fase orgânica com sulfato de magnésio, filtrou-se e destilou-se o solvente em evaporador rotatório. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica e o produto foi eluído com hexano/acetato de etila 9:1. Foi obtido 0,81 g (1,35 mmol) de 28 puro (65% de rendimento). Óleo. [a]_D: + 73,3 (c 2,62, CHCl₃). IV (NaCl, cm^-1) n_max: 3040, 2950, 2850, 1600, 1500, 1450, 1210, 1100, 1040, 840, 720. RMN de ¹H (200 MHz, CDCl₃) d: 7,44-7,25 (m, 10 H, H-aromáticos), 4,85 (d, 1 H, J_gem= 12,2 Hz, H-benzílico), 4,74 (d, 1 H, J_gem= 11,8 Hz, H-benzílico), 4,65 (d, 1 H, J_gem= 12,2 Hz, H-benzílico), 4,63 (d, 1 H, J_gem= 11,8 Hz, H-benzílico), 4,68-4,54 (m, 2 H, H-1 e H-4), 3,85 (dd, 1 H, J = 9,4, J = 3,8 Hz, H-3 ou H-2), 3,70 (dd, 1 H, J_6,6'= 9,9, J_6,5= 6,0 Hz, H-6), 3,55 (dd, 1 H, J_6,6'= 9,9, J_6',5= 6,4 Hz, H-6'), 3,37 (s, 3 H, OCH₃), 3,19 (dd, 1 H, J_'= 9,4, J_'= 3,9 Hz, H-2 ou H-3), 3,08 (m, 1 H, H-5), 0,88 (s, 9 H, SiC(CH₃)₃), 0,09 (s, 3 H, SiCH₃), 0,07 (s, 3 H, SiCH₃). RMN de ¹³C (50 MHz, CDCl₃) d: 138,3, 137,9 (C ipso), 128,4, 128,5, 127,8, 127,7, 127,7 (C-aromáticos), 98,9 (C-1), 77,9, 75,8 (C-2, C-3), 73,9, 71,3 (C-benzílicos), 68,6 (C-5), 67,1 (C-6), 55,2 (OCH₃), 41,4 (C-4), 25,9 (C(CH₃)₃), 18,2 (C(CH₃)₃), -5,4 (SiCH₃), -5,3 (SiCH₃).

4-azido-2,3-di-O-benzil-4-desoxi-a-D-glicopiranosídeo de metila (30) e 2,3-di-O-benzil-3,4-didesoxi-a-D-eritro- hex-3-enopiranosídeo de metila (33)²⁷

Em um balão de fundo redondo foram adicionados 0,37 g (0,61 mmol) de 28, 0,25 g (3,7 mmol) de azida de sódio e 7 mL de DMF anidra. A mistura de reação foi mantida sob aquecimento (aproximadamente 65 °C) e agitação magnética por 24 h. A DMF foi retirada por destilação à pressão reduzida, adicionou-se água e extraiu-se com diclorometano. A fase orgânica foi secada com sulfato de sódio anidro, filtrou-se e eliminou-se o solvente em evaporador rotatório. O resíduo foi submetido à cromatografia em coluna de sílica (clorofórmio). Foi obtido 0,15 g de uma mistura de 30 e 33 (relação 2/1, determinada pelo RMN de ¹H da mistura). Cromatografias em coluna de sílica consecutivas conduziram a 20 mg de 30 e 20 mg de 33, com os quais foram obtidos os espectros no IV e de RMN.

30 Óleo. IV (NaCl, cm^-1) n_max: 3450, 3025, 2940, 2850, 2125, 1500, 1460, 1210, 1060, 750. RMN de ¹H (200 MHz, CDCl₃) d: 7,39-7,14 (m, 10 H, H-aromáticos), 4,95 (d, 1 H, J_gem= 10,6 Hz, H-benzílico), 4,82 (d, 1 H, J_gem= 10,6 Hz, H-benzílico), 4,73 (d, 1 H, J_gem= 12,1 Hz, H-benzílico), 4,63 (d, 1 H, J_gem= 12,1 Hz, H-benzílico), 4,58 (d, 1 H, J_1,2= 3,4 Hz, H-1), 3,89 (t, 1 H, J_3,2= J_3,4= 9,2 Hz, H-3), 3,81-3,77 (m, 1 H, H-6), 3,74-3,69 (m, 1 H, H-6'), 3,54-3,45 (m, 3 H, H-2, H-4, H-5), 3,36 (s, 3 H, OCH₃), 1,86 (t, 1 H, J_OH,6= J_OH,6'= 6,3 Hz, OH). RMN de ¹³C (50 MHz, CDCl₃) d: 137,9, 137,8 (C ipso), 128,5, 128,4, 128,3, 128,06, 128,0, 127,8 (C-aromáticos), 98,2 (C-1), 79,9, 79,8 (C-2, C-3), 75, 7, 73,3 (C-benzílicos), 69,8 (C-5), 61,9 (C-6), 61,5 (C-4), 55,4 (OCH₃).

33 – Óleo. RMN de ¹H (400 MHz, CDCl₃) d: 7,35-7,24 (m, 10 H, H-aromáticos), 4,99-4,59 (m, 6 H, 4 H benzílicos e H-1), 4,17-4,15 (m, 1 H), 3,99 (sl, 2 H), 3,76-3,74 (m, 1 H), 3,48 (s, 3 H, OCH₃), 2,14 (s, 1 H, OH). RMN de ¹³C (100 MHz, CDCl₃) d: 151,33 (C-3), 138,25, 137,99 (C ipso), 128,33, 128,3, 127,97, 127,77, 127,64, 127,56 (C-aromáticos), 99,47 (C-1), 97,35 (C-4), 75,89, 72,96 (C-5, C-2), 73,05, 71,16 (C-benzílicos), 62,05 (C-6), 56,67 (OCH₃).

6-O-alil-4-azido-2,3-di-O-benzil-4-desoxi- a-D-glicopiranosídeo de metila (31) e 6-O-alil-2,3-di-O-benzil-3,4-didesoxi-a-D-eritro-hex-3-enopiranosídeo de metila (34)²⁰

A uma mistura de 30 e 33 (0,77 g) adicionaram-se 20 mL de diclorometano, 0,48 g (1,5 mmol) de brometo de tetrabutilamônio e 6,4 mL de solução aquosa de hidróxido de sódio 50% p/v. Manteve-se sob agitação durante 30 min e adicionou-se 0,5 mL (0,69 g; 5,8 mmol) de brometo de alila. Acompanhou-se o desenvolvimento da reação por CCD. Após 24 h, separou-se a fase orgânica, extraiu-se a fase aquosa com diclorometano, reuniram-se as fases orgânicas e lavou-se com água. A fase orgânica foi secada com sulfato de sódio anidro, filtrou-se e concentrou-se em evaporador rotatório. O resíduo obtido foi submetido à purificação em cromatografia em coluna de sílica e a mistura de 31 e 34 (0,61 g) foi eluída com hexano/acetato de etila 8,5:1,5. Cromatografias em coluna de sílica consecutivas foram realizadas com o objetivo de isolar 31 (20 mg) puro para caracterização por RMN.

31 – Óleo. IV (NaCl, cm^-1) n_max: 3050, 2900, 2050, 1500, 1460, 1050, 740, 700. RMN de ¹H (400 MHz, CDCl₃) d: 7,38-7,25 (m, 10 H, H-aromáticos), 5,89 (m, 1 H, H-8), 5,27 (qd, 1H, J_9,8= 17,2, J_9,9'= J_9,7= J_9,7'= 1,5 Hz, H-9), 5,19 (qd, 1 H, J_9',8= 10,8, J_9,9'= J_9',7= J_9',7'= 1,5 Hz, H-9'), 4,95 (d, 1 H, J_gem= 10,6 Hz, H-benzílico), 4,81 (d, 1 H, J_gem= 10,6 Hz, H-benzílico), 4,76 (d, 1 H, J_gem= 12,1 Hz, H-benzílico), 4,62 (d, 1 H, J_gem= 12,1 Hz, H-benzílico), 4,60 (d, 1 H, J_1,2= 3,6 Hz, H-1), 4,06 (dtd, 1 H, J_7,7'= 12,8, J_7,8= 5,8, J_7,9= J_7,9'= 1,5 Hz, H-7), 4,00 (dtd, 1 H, J_7',7= 12,8, J_7',8= 5,6, J_7',9= J_7',9'= 1,5 Hz, H-7), 3,84 (t, 1 H, J_3,2= J_3,4= 9,4 Hz, H-3), 3,56-3,52 (m, 4 H, H-4, H-5, 2 H-6), 3,54 (dd, 1 H, J_2,3= 9,4, J_2,1= 3,6 Hz, H-2), 3,36 (s, 3 H, OCH₃). RMN de ¹³C (100 MHz, CDCl₃) d: 138,20, 137,96 (C ipso), 134,36 (C-8), 128,52, 128,41, 128,26, 128,15, 128,03, 127,80 (C-aromáticos), 117,53 (C-9), 98,36 (C-1), 79,97 (C-3), 79,73 (C-2), 75,70, 75,37 (C-benzílicos), 72,59 (C-7), 69,33 (C-5), 68,73 (C-6), 61,89 (C-4), 55,41 (CH₃O).

6-O-alil-4-amino-2,3-di-O-benzil-4-desoxi- a-D-glicopiranosídeo de metila (32)²³

Em um balão bitubulado foi colocado 0,12 g (3,1 mmol) de hidreto de lítio e alumínio. Sob banho de gelo, atmosfera de nitrogênio e agitação magnética, foram adicionados, aos poucos, 8 mL de THF anidro. Uma solução de 0,67 g da mistura de 31 e 34 (relação 2/1, 0,43 g, 0,99 mmol de 31) em THF anidro (10 mL) foi adicionada lentamente com auxílio de uma seringa. Após 3,5 h à temperatura ambiente, observou-se por CCD que a reação não mais evoluía. Adicionaram-se 2 mL de água e 3,5 mL de solução aquosa de hidróxido de sódio 2 mol/L. Adicionou-se diclorometano, separou-se a fase orgânica e extraiu-se a fase aquosa com diclorometano. As fases orgânicas foram reunidas, lavou-se com água, secou-se a fase orgânica com sulfato de sódio anidro, filtrou-se e eliminou-se o solvente em evaporador rotatório. O resíduo obtido foi utilizado na reação seguinte sem prévia purificação.

6-O-alil-2,3-di-O-benzil-4-desoxi-4-(2-iodobenzoilamino)- a-D-glicopiranosídeo de metila (23)²⁸

A uma solução de cloreto de 2-iodobenzoíla (3,1 mmol), preparado pela reação de ácido 2-iodobenzóico com cloreto de tionila²⁸, em diclorometano (10 mL), foram adicionados 6 mL de solução aquosa de hidróxido de sódio 2 mol/L. Colocou-se a mistura de reação em banho de gelo e sob agitação magnética. Em seguida, adicionou-se, lentamente, solução do resíduo obtido da reação descrita no item anterior em diclorometano (10 mL). A mistura foi mantida sob agitação magnética e à temperatura ambiente por aproximadamente 24 h. Separou-se a fase orgânica, extraiu-se a fase aquosa com diclorometano, reuniram-se as fases orgânicas, lavou-se com água, secou-se a fase orgânica com sulfato de sódio anidro, filtrou-se e eliminou-se o solvente em evaporador rotatório. O resíduo foi submetido à cromatografia em coluna de sílica e o produto foi eluído em hexano/acetato de etila 6,5:3,5. Foi obtido 0,27 g (0,42 mmol) de 23, correspondendo a 42% de rendimento em relação à azida 31. Sólido branco. PF: 151,5-152,4 ºC. [a]_D: + 39,1 (c 1,18, MeOH). IV (KBr, cm^-1) n_max: 3275, 2875, 1640, 1550, 1500, 1450, 1060. RMN de ¹H (200 MHz, CDCl₃) d: 7,84 (d, 1 H, J= 7,9 Hz, H-f ou H-c), 7,33-7,04 (m, 13 H, H-aromáticos), 5,99-5,79 (m, 1 H, H-8), 5,46 (d, 1H, J_NH,4= 8,2 Hz, NH), 5,24 (d, 1 H, J_9,8= 17,2 Hz, H-9), 5,13 (d, 1 H, J_9',8= 10,4 Hz, H-9'), 4,96 (d, 1 H, J_gem= 11,9 Hz, H-benzílico), 4,79 (d, 1 H, J_gem= 11,9 Hz, H-benzílico), 4,75 (d, 1 H, J_1,2= 4,0 Hz, H-1), 4,71 (d, 1 H, J_gem= 10,8 Hz, H-benzílico), 4,66 (d, 1 H, J_gem= 10,8 Hz, H-benzílico), 4,14-3,62 (m, 8 H, H-2, H-3, H-4, H-5, 2 H-6, H-7 e H-7'), 3,45 (s, 3 H, OCH₃). RMN de ¹³C (50 MHz, CDCl₃) d: 169,1 (C=O), 141,5 (C-a), 140,1 (C-c), 138,3, 137,8 (C ipso), 134,6 (C-8), 131,2, 128,5, 128,4, 128,2, 128,0, 127,6 (C-aromáticos), 117,2 (C-9), 97,9 (C-1), 92,3 (C-b), 80,2, 77,5 (C-2, C-3), 74,7 (C-7), 73,2, 72,5 (C-benzílicos), 70,2 (C-5), 69,9 (C-6), 55,33 (CH₃O), 52,1 (C-4).

Reação radicalar com 6-O-alil-2,3-di-O-benzil-4-desoxi-4-(2 -iodobenzoilamino)-a-D-glicopiranosídeo de metila (23)^28-30

A um balão bitubulado adaptado a um condensador de refluxo com tubo de nujol e um funil de adição contendo solução de 6-O-alil-2,3-di-O-benzil-4-desoxi-4-(2-iodobenzoilamino)- a-D-glicopiranosídeo de metila (23) (130 mg, 0,20 mmol) em benzeno anidro (20 mL), sob agitação magnética, refluxo e pressão positiva de nitrogênio, adicionou-se, gota-a-gota, por um período de 2 h, uma solução de hidreto de tributilestanho (0,09 mL, 97,7 mg, 0,35 mmol) e AIBN (13 mg) em benzeno anidro (7 mL). Terminada a adição manteve-se o refluxo por mais 1 h. Decorrido este tempo, o solvente foi destilado e o resíduo submetido à cromatografia em coluna de sílica. Isolaram-se 50 mg (0,09 mmol, 48%) do produto de hidrogenólise (35) e 17 mg (0,03 mmol, 17%) da benzomacrolactama 24.

Benzomacrolactama (24)

Sólido branco. PF: 148,0-148,6 ºC. [a]_D: + 12,5 (c 1,36, CHCl₃). RMN de ¹H (400 MHz, CDCl₃) d: 7,57-7,12 (m, H-aromáticos), 5,37 (d, 1 H, J_NH,4= 9,7 Hz, NH), 4,94 (d, J_gem= 11,7 Hz, H-benzílico), 4,82 (d, J_gem= 11,2 Hz, H-benzílico), 4,79 (d, J_gem= 11,2 Hz, H-benzílico), 4,68 (d, J_gem= 11,7 Hz, H-benzílico), 4,58 (d, 1 H, J_1,2= 3,3 Hz, H-1), 4,25 (q, 1 H, J_4,5= J_4,NH= J_4,3= 9,7 Hz, H-4), 3,84 (t, 1 H, J_3,2= J_3,4= 9,7 Hz, H-3), 3,77-3,56 (m, 6 H, 2 H-7, 2 H-6, H-2, H-5), 3,41-3,37 (m, 3 H, OCH₃), 3,05-2,97 (m, 1 H, H-9'), 1,89-1,83 (m, 1 H, H-8), 1,66-1,61 (m, 1 H, H-8'), 1,36-1,29 (m, 1 H, H-9). RMN de ¹³C (100 MHz, CDCl₃) d: 171,41 (C=O), 140,73 (C-a), 138,62, 138,08 (C ipso), 136,72 (C-f), 131,13, 129,99, 128,47, 128,44, 128,28, 128,16, 128,14, 128,12, 127,98, 127,95, 127,61, 126,91, 126,02 (C-aromáticos), 98,56 (C-1), 80,27 (C-2), 78,45, (C-3), 75,26, 73,49 (C-benzílicos), 73,33 (C-7), 70,92 (C-6), 67,96 (C-5), 55,64 (C-4), 55,36 (CH₃O), 30,87 (C-8), 29,83 (C-9).

6-O-alil-2,3-di-O-benzil-4-benzoilamino-4-desoxi- a-D-glicopiranosídeo de metila (35)

Sólido branco. PF: 106,7-108,6 ºC. [a]_D: 9,3 (c 2,44, CHCl₃). RMN de ¹H (400 MHz, CDCl₃) d: 7,58 (dd, 2 H, J_b,c= 8,5, J_b,d= 1,4 Hz, H-b), 7,49 (t, 1 H, J_d,c= 7,3 Hz, H-d), 7,40-7,05 (m, 12 H, H-aromáticos), 5,87-5,75 (m, 2 H, H-8 e NH), 5,17 (dd, 1 H, J_9,8= 17,2, J_9,9'= 1,5 Hz, H-9), 5,07 (dd, 1 H, J_9',8= 10,4, J_9',9= 1,5 Hz, H-9'), 4,86 (d, 1 H J_gem= 11,8 Hz, H-benzílico), 4,80 (d, 1 H, J_gem= 12,0 Hz, H-benzílico), 4,70-4,65 (m, 3 H, 2 H-benzílico, H-1), 4,09 (q, 1 H, J_4,3= J_4,5= J_4,NH= 9,7 Hz, H-4), 3,99-3,88 (m, 4 H, 2 H-7, H-3, H-5), 3,64 (dd, 1H, J_2,3= 9,1, J_2,1= 3,5 Hz, H-2), 3,58 (dd, 1 H, J_6,6'= 10,8, J_6,5= 2,9 Hz, H-6), 3,54 (dd, 1 H, J_6',6= 10,8, J_6',5= 5,7 Hz, H-6'), 3,41 (s, CH₃O). RMN de ¹³C (100 MHz, CDCl₃) d: 167,56 (C=O), 138,26, 137,97 (C-ipso), 134,48 (C-8), 134,32 (C-a), 131,52 (C-d), 128,47, 128,44, 128,26, 128,20, 128,11, 127,92, 127,55, 126,86 (C-aromáticos), 116,99 (C-9), 98,09 (C-1), 80,34 (C-2), 77,55, 70,28 (C-3, C5), 74,61, 73,27 (C-benzílicos), 72,40 (C-7), 69,91 (C-6), 55,27 (CH₃O), 52,03 (C-4).

2,3-di-O-benzil-6-O-tert -butildimetilsilil-4-O-metanossulfonil-a-D-galactopiranosídeo de metila (38)³⁴

A uma solução de 37 (1,30g, 2,7 mmol) em piridina anidra (13 mL) adicionou-se 0,7 mL (1,03 g, 9,0 mmol) de cloreto de mesila. Manteve-se a mistura de reação sob agitação magnética, em um balão fechado com um tubo de cloreto de cálcio durante 24 h. Adicionou-se solução de ácido clorídrico 2 mol/L até pH 1, extraiu-se com três porções de 30 mL de diclorometano, lavou-se a fase orgânica com 10 mL de água e secou-se a solução orgânica com sulfato de sódio anidro. Filtrou-se, eliminou-se o solvente em evaporador rotatório e submeteu-se o resíduo à cromatografia em coluna de sílica. Foi obtido 1,02 g (1,8 mmol) de 38, que foi eluído com hexano/acetato de etila 8:2. O rendimento de produto puro foi de 67%. RMN de ¹H (200 MHz, CDCl₃) d: 7,41-7,26 (m, 10 H, H-aromáticos), 5,23 (d, 1 H, J_4,3= 2,9 Hz, H-4), 4,85-4,67 (m, 5 H, H-benzílicos e H-1), 3,98 (dd, 1 H, J_3,2= 10,2, J_3,4= 2,9 Hz, H-3), 3,89-3,68 (m, 4 H, H-2, H-5, 2 H-6), 3,41 (s, 3 H, OCH₃), 2,95 (s, 3 H, CH₃SO₂), 0,91 (s, 9 H, C(CH₃)₃), 0,09 (s, 3 H, Si(CH₃)₂), 0,08 (s, 3 H, Si(CH₃)₂). RMN de ¹³C (50 MHz, CDCl₃) d: 137,9, 137,5 (C ipso), 128,4, 128,3, 128,1, 127,9, 127,8 (C-aromáticos), 98,4 (C-1), 78,2, 76,1, 75,1, 69,4 (C-2, C-3, C-4, C-5), 73,4, 73,3 (C-benzílicos), 61,5 (C-6), 55,5 (OCH₃), 39,0 (CH₃SO₂), 25,8 (C(CH₃)₃), 18,2 (C(CH₃)₃), -5,6 (SiCH₃), -5,5 (SiCH₃).

4-azido-2,3-di-O-benzil-6-O-tert-butildimetilsilil-4-desoxi-a-D-glicopiranosídeo de metila (29)²⁷

Em um balão de fundo redondo foram adicionados 1,00 g (1,7 mmol) de 38, 1,1 g (17 mmol) de azida de sódio e 100 mL de DMF anidra. A mistura de reação foi mantida sob aquecimento (aproximadamente 90 °C) e agitação magnética por 24 h. A DMF foi retirada por destilação à pressão reduzida, adicionou-se água e extraiu-se com diclorometano. Secou-se a fase orgânica com sulfato de sódio anidro, filtrou-se e eliminou-se o solvente em evaporador rotatório. O resíduo foi submetido à cromatografia em coluna de sílica. Foi obtido 0,57 g (1,1 mmol) de 29, eluído da coluna com hexano/acetato de etila 9:1. O rendimento foi de 65%. Óleo. RMN de ¹H (200 MHz, CDCl₃) d: 7,39-7,35 (m, 10 H, H-aromáticos), 4,90 (d, 1 H, J_gem= 10,7 Hz, H-benzílico), 4,87 (d, 1 H, J_gem= 10,7 Hz, H-benzílico), 4,78 (d, 1 H, J_gem= 11,8 Hz, H-benzílico), 4,64 (d, 1 H, J_gem= 11,8 Hz, H-benzílico), 4,62 (d, 1 H, J_1,2= 3,3 Hz, H-1), 3,89-3,83 (m, 3 H), 3,57-3,39 (m, 3 H), 3,35 (s, 3 H, OCH₃), 0,92 (s, 9 H, (CH₃)₃), 0,07 (s, 3 H, SiCH₃), 0,06 (s, 3 H, SiCH₃). RMN de ¹³C (50 MHz, CDCl₃) d: 138,2, 138,1 (C ipso), 128,7, 128,6, 128,3, 128,2, 128,1 (C-aromáticos), 98,3 (C-1), 80,4, 80,1 (C-2, C-3), 76,1, 73,5 (C-benzílicos), 70,1 (C-5), 62,7 (C-6), 61,7 (C-4), 55,4 (OCH₃), 26,2 (C(CH₃)₃), 18,6 (C(CH₃)₃), -5,3 (SiCH₃), -5,2 (SiCH₃).

 

CONCLUSÕES

Pode-se concluir que a ciclização do modo 11-endo é preferencial em relação à 10-exo, uma vez que da reação radicalar desenvolvida com a benzamida 23 foi isolado apenas um produto de ciclização, a benzomacrolactama 24, proveniente da ciclização 11-endo. É possível concluir também que a ciclização é mais favorecida quando os grupos O-alil e 2-iodobenzoilamino encontram-se, respectivamente, nas posições 4 e 6 do anel piranosídico, uma vez que o rendimento da lactama 24 (17%) foi menor que o da macrolactama 2 (40%)⁶.

 

AGRADECIMENTOS

Ao CNPq pelo suporte financeiro e pelas bolsas de produtividade em pesquisa (M. A. F. Prado e R. J. Alves). À CAPES e FAPEMIG pelas bolsas de mestrado (D. F. Dias) e de IC (G. D. Pinto), respectivamente.

 

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Recebido em 19/1/05; aceito em 19/8/05; publicado na web em 14/3/06

 

 

* e-mail: pradora@farmacia.ufmg.br