Purpose: Elevated plasma total homocysteine(Hcy) concentrations are associated with Alzheimer’s disease(AD) and vascular dementia(VaD). The purpose of this study is to examine the association of dementia with blood levels of Hcy, and its biological determinants folate and vitamin B12.

Methods: The studied groups of 28 cerebro vascular disease(CVD) patients, 22 VaD patients, 51 AD patients, 20 mild cognitive impairment (MCI) and 25 healthy elderly subjects. These patients and control subjects were studied for Hcy, vitamin B12, and folate.

Results: All patients and control subjects were compared for age, sex, educational level, and Hcy, folate and Vit.B12 levels. Hcy was significantly increased in VaD patients (mean ±.SD= 17.8±5.5 µmol/L) and AD patients (mean ±.SD=14.2±3.1 µmol/L. p<0.001) as compared to controls (mean ±.SD=9.9±2.1 µmol/L); AD patients also showed increased levels of Hcy. Folate levels were significantly reduced in both VaD (mean ±.SD=8.8±2.9 ng/ml) and AD (mean ±.SD=9.7±3.1 ng/ml; p<0.001) patients, vitamin B12 showed significantly reduced levels in VaD (mean ±.SD=230.53±22.1 pg/ml) and AD patients (mean ±.SD=285.92±22.8 pg/m). No significant relationship was observed between MCI and control subjects for folate, vitamin B12,and Hcy levels.

Conclusion: Further large-scale prospective trials are required to assess whether lowering plasma Hcy levels prevent AD or delay progression of clinical symptoms of AD.

Erişkin populasyonda demansın en sık nedeni Alzheimer hastalığı (AH)’dır. AH’nın histolojik incelemeleri beyin volümünde azalma,ventriküler genişleme ile beraber; kortikal nöronal atrofi, ekstrasellüler amiloid plaklar ve nöronal stoplazma içinde nörofibriler yumakların olduğunu göstermektedir ^{( 14 , 36 )}.

Serebrovasküler hastalıklarda(SVH) ateroskleroz, beyaz cevher iskemik değişikliği, multipl laküner enfarktlar önemli patolojik değişikliklerdir, vasküler demanslarda(VD) da bunlara ilaveten kortikal nöronal atrofi ile birlikte AH’na benzer nöropatolojik dejeneratif değişiklikler izlenmektedir. AH ile SVH ve VD arasında patofizyolojik olarak yakın ve önemli ilişkiler mevcuttur^(16,21,50).

AH’da vasküler risk faktörleri klinikopatolojik olarak önemli görülmektedir.Vasküler değişikliklerin postmortem AH’larında yüksek oranlarda görülmesi vasküler demanslarla AH birlikteliği, vasküler demanslardaki AH patolojik bulgularının sık görülmesi dejeneratif serebral değişikliklerin etyopatogenezinde vasküler teorileri ve vasküler risk faktörlerini ön plana çıkarmaktadır. AH’da histopatolojik olarak arteriosklerotik değişikliklerin, mikro enfarktların, mikrovasküler değişikliklerin, amiloid anjiopatinin, difüz beyaz cevher hasarının olması; Bunun yanında hipertansiyon,insüline rezistan tip 2 diabet, yüksek kolesterol seviyeleri, Apo E 4 interaksiyonu, kronik hipotansiyon, sigara içimi, alkol kullanımı, kardiak semptomlar gibi risk faktörlerinin bulunması AH’da vasküler patolojinin direk rol oynadığını ve önemli olduğunu göstermektedir^(20,36,50). Plazma Hs seviyelerindeki artış vasküler bir risk faktörü olarak gösterilmiştir ve vasküler risk faktörleri AH patogenezinde önemlidir ve bu yüzden plazma Hs seviyelerinde artma AH için de bir risk faktörü olarak görülmektedir ^(6,10).

Hiperhomosisteinemi ile AH arasında önemli ilişkilerin gösterildiği pek çok çalışma mevcuttur ^{(6,8,12,21,31,34,37,48,50)}. Bununla birlikte Hs seviyelerindeki değişikliklerin AH’da önemli olmadığını belirten çalışmalar da vardır^{(12,27,35,56)}. Serum vitamin B12 ve folat seviyelerinin düşük olması vasküler demanslarda olduğu gibi AH’da da gösterilmiş, demans gelişiminde bir risk faktörü olduğu belirtilmiştir^{(8,20,35,39,55)}.

Hs metionin ve sisteinin bir prekürsörüdür. Folat ve vitamin B12, Hs’nin metionine dönüşümü için, vitamin B6(pyridoksin) Hs’nin sisteine dönüşümü için gereklidir. Folat ve vitamin B12 yetmezliği ve vitamin B6 yetmezliği Hs seviyelerinin artmasına neden olur.Yani vitamin B12, folik asit ve B6, Hs’nin metabolik yollarında kofaktörüdürler. Bunlardaki eksiklikler sonucu Hs seviyeleri artmaktadır⁽¹⁹⁾.

Hiperhomosisteinemi damar duvarında kompleks değişikliklere neden olmaktadır. Periferik sirkülasyonda bu değişiklikler oksidatif stres,tümör nekrozis faktör alfa ve nitrik oksid sentezini indükleyerek proinflamatuar etkiler ile endotelyal disfonksiyon şeklindedir^(4,17). Antioksidan enzimlerin aktivitesinin azalması süperoksid anyonların enzimatik etkisinde artma yapar, bu anyonlar multipl reaktif oksijen ve reaktif nitrojen ürünlerinin prekürsörüdür. Vasküler hasarı endotelyal hücrelerde sitotoksik etki ve nöronal oksidatif hasar yaparak göstermektedir^(19,39,55).

Deneysel incelemeler homosisteinde artmanın ateroskleroz gelişimine zemin hazırladığını göstermektedir. Aterosklerozis oluşumunu hızlandıran faktör burada serbest radikal oluşumuna neden olduğu gibi^(9,18), N-Metil D Aspartat(NMDA) aktivasyonu ile eksitotoksisite yapmış olur. İntrasellüler Ca artımı, proapoptotik proteinlerde artma ile apoptozise zemin hazırlamış olur.

Hs artımı endotelyal disfonksiyon yanında, prokoagulan aktiviteyi arttırma, platelet aktivasyonu ve trombus oluşumu gibi etkilere sahiptir^(4,5). Endotelyal membranlarda fibrin birikimi ve intimal hasar gelişir^(10,28) Endotel hasara bağlı vazodilatasyonda azalma, otoregülasyonun azalmasına neden olur ve enfarkt gelişmesine zemin hazırlar⁽⁴⁹⁾. Ayrıca hiperhomosisteinemi ateromatöz plak oluşumunda intimal makrofaj ve hücre birikimine zemin hazırlar, doku tamirinde rol oynayan DNA,RNA ve değişik proteinlerin remetilasyonunun artmasına neden olarak fonksiyonlarını bozar ve doku hasarına neden olur ^(10,49).AH’da serum total Hs artımı özellikle de hipokampal nöronlarda ölüme neden olan apoptozis ve nörofibriler patolojinin gelişimini hazırlayan bazı proteinlerin teşekkülünde rol oynamaktadır. Hs artışının bazı proinflamatuar sitokinlerin oluşumuna neden olduğu gösterilmiştir. Endotelyal hücrelerde interlökin(IL-8) artması, vasküler inflamasyon ve aterogenezisin oluşumuna önemli katkılar yapar⁽¹⁰⁾.

Hs artışı endotelyal hücrelerde gelişimi durdurma, hücre yenilenmesini engelleme, hücresel metilasyonu değiştirme gibi etkileriyle doğrudan toksisiteye neden olur. Prokoagulan aktiviteyi doku faktörleri ve daha çok faktör V aktivitesinde artma ile yapar. Hücre yüzeyinde trombomodilin inhibisyonu, protein C seviyelerinde ve doku plazminojen aktivatörlerinde azalma, annexin II gibi endotelyal hücre reseptörlerinde azalmalar olur^(10,17,49). Endoplazmik retikülum(ER)’da sentez edilen proteinlerin salınımını ve agregasyonunu engeller. ER’da yüksek konsantrasyonlarda moleküler belirleyici proteinler vardır. Bu belirleyiciler proteinlerin düzgün bir şekilde sentezini kontrol eden ürünlerdir. Hs artımı ile bu proteinlerin salınımını artar ve yanlış bağlanmalarına neden olur ve değişik yan ürünler ortaya çıkar(transmembran protein kinaz tip-1, aktive edici transkriptin faktör 6 gibi). ^(10,49)

Lipit biyosentezi bozulur lipit komponentlerinin salınımı artar. Lipit yoğunlukla aterosklerotik patogenezden sorumludur^(4,17).Ancak tau fosforilasyonuna neden olması veya beta amyloid oluşumuna katkıda bulunması gibi AH için spesifik nöropatolojik değişikliklerin gösterilmesi konusunda birkaç deneysel araştırma dışında güçlü kanıtlar yoktur⁽⁴⁶⁾.

Bu çalışmada AH,VD,SVH ve HKE olan hasta gruplarında plazma homosistein, vitamin B12 ve folat düzeyleri incelenmiş, aynı yaş grubundaki normal kontrollerle karşılaştırılarak değerlendirilmiştir.

Bu çalışma 2000-2004 tarihleri arasında Nöroloji Kliniğine başvuran; 65 yaşın üstünde klinik olarak AH tanısı konulan 51 Hasta, VD tanısı alan 22 hasta, SVH geçiren ve demansı olmayan 28 hasta ile hafif kognitif bozukluğu olan 20 hastada yapılmıştır. Hasta grupları 25 kişilik kontrol grubuyla karşılaştırılmıştır. Klinik olarak AH tanısı National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke and AD and Related Disorders Association (NINCDS-ADRDA) kriterleri ^{( 30 )}, demans tanısı Diagnostic and Statistic Manual of Mental Disorders, Fourth Edition (DSM-IV) kriterlerine göre ^{( 2 )} konulmuştur. VD tanısı National Institue of Neurological Disorders and Stroke-Association Internationale pour la recherce at l’Enseignement en Neurosciences (NINDS-AIREN) kriterlerine göre ^{( 44 )}, HKE klinik tanısı Report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology(Hafif kognitif etkilenme, demansın erken tanım parametreleri) ile konulmuştur ^{( 38 )}. Kontrol grubu da aynı yaşlarda demansı ve diğer nörodejeneratif bir hastalığı olmayan, kognitif fonksiyonları etkileyecek sistemik ve bir beyin hastalığı geçirmeyen ve mental durumunu etkileyecek bir psikiyatrik hastalığı olmayan gönüllü normal kişilerden seçilmiştir.

Hasta ve kontrol gruplarının nörolojik muayeneleri, nöropsikolojik testleri, laboratuar incelemeleri sonucu belirtilen kriterlere uymayanlar çalışma dışı bırakılmıştır. Kontrol grubunun yaş ve cinsiyetleri hasta grubuyla uyumlu olmasına dikkat edilmiştir. Hasta ve kontrol gruplarının hepsine araştırmaya kabul edildiklerinin son bir ayı içinde bilgisayarlı beyin tomografi veya beyin-manyetik rezonans görüntüleme çekilmiş, AH ve VD dışındaki diğer demanslardan ayırımı yapılarak demansın diğer nedenleri dışlanmıştır. Hasta gruplarında tıbbi tedavi ile kontrol altına alınabilen hipertansiyon, diabet, koroner arter hastalığı olanlar çalışmaya dahil edilmiştir. Yine hasta gruplarında B vitamini kullanan veya Hs ile vitamin B12 ,folat seviyelerini etkileyebilecek ilaç alanlar araştırma kapsamına alınmamış yada ilaçları kesildikten en az 3 ay sonra biyokimya incelemeleri yapılmıştır (vitamin B12,folat,Hs).

Strok hastaları hastaneye yatışlarının ilk bir hafta içinde değerlendirilmiştir. Akut stroktan en az 3 ay sonra (3-6 ay içinde) tekrar kontrol muayenelerinde demans gelişenler VD grubuna dahil edilmiş ve 6 ay içinde demans gelişmeyen hastalardan seçilen 28 hasta SVH grubuna dahil edilmiştir. Bu gruba geçici iskemik atak geçirenler, ileri derecede kognitif fonksiyonu etkileyecek kadar sistemik hastalığı olanlar, ileri psikiyatrik bozukluk bulunanlar, nedeni belli olmayan stroklar, 40 yaş öncesi strok geçirenler(genç SVH), strok öncesi ve sonrası ciddi kafa travması olanlar, nöroşirürjikal hikayesi olanlar, serebral venöz tromboz geçirenler, görüntüleme incelemelerinde serebral vasküler bir hastalık ile ilgili bulgu göstermeyenler dahil edilmemiştir. Strok tipi TOAST kriterlerine göre⁽³³⁾ değerlendirilmiştir, ancak etyolojisi belli olmayan stroklar araştırma dışı tutulmuştur. SVH ve VD hasta gruplarında bulunan hastaların hepsi de iskemik strok geçiren hastalardır.

Ayrıca miks tipte demansı olanlar(AH+VD) araştırmaya dahil edilmemiştir. Strok öncesi demansı olanlar ile AH tesbit edilenlerde daha önce strok hikayesi olanlar çalışmadan dışlanmıştır.

Serum Hs seviyeleri Chromosystems(Germany) kitleriyle HPLC(high parformance liquid chromotography ) yöntemiyle fluorescence detector metodu kullanılarak bakılmıştır. Vitamin B12 ve folat düzeyleri Roche E 170 Cihazı ve Roche kitleriyle değerlendirilmiştir.

İstatistiki olarak incelenen gruplar arasındaki farkın önemliliğinde student t testi kullanılmıştır. 0.005’den daha az değerler istatistiksel olarak anlamlı kabul edilmiştir. Verilerin sınıflandırılmasında ve değerlerin belirlenmesinde ki kare testi kullanılmıştır. Gruplar arası karşılaştırmaların kovaryans analızi ANCOVA ile yapılmıştır.

Kontrol ve hasta gruplarının bazal değerleri(yaş,cinsiyet,eğitim durumu,plazma Hs,vitaminB12 ve folat değerleri) Tablo 1’de gösterilmiştir.

Büyütmek İçin Tıklayın

Tablo 1: Hasta gruplarının kontrol grubuyla ve kendi aralarında bazal özellikleri yönünden karşılaştırılması(ort±SD)

Hasta grupları AH, VD, SVH(demans yok) ve HKE olan hastalar olarak 4 gruba ayrılmıştır. SVH geçiren ve demans olmayan grup ile VD olan grup birbirleriyle ve kontrol grubuyla karşılaştırıldığında her iki hasta grubu da plazma Hs, vitamin B12, ve folat seviyeleri yönünden farklılık göstermemiş ancak kontrol grubuyla karşılaştırıldığında önemli faklılıklar göstermiştir(Tablo.2). Bu yüzden SVH grubu ayrıca AH olan ve HKE olan hasta grubuyla tekrar karşılaştırılmamıştır(Tablo.1)

Büyütmek İçin Tıklayın

Tablo 2: Kontrol, VD,SVH hasta gruplarında plazma homosistein,serum kobalamin ve folat değerleri (ort±SD)

Kontrol grubunun yaş ortalaması AH olanlarla farklı olmamasına rağmen VD ve HKE olan gruba göre farklılık göstermektedir. Buna rağmen HKE olan hastaların plazma Hs,folat ve vitamin B12 değerleri ortalaması kontrol grubundan farklılık göstermemektedir.

Plazma Hs seviyeleri ortalamaları en yüksek VD olan grupta görülmüş AH olanların plazma Hs seviyeleri ortalaması kontrol grubu ve HKE olan gruba göre yüksek, VD olan gruba göre anlamlı olarak düşük değerler göstermiştir.

Vitamin B12 ve Folat seviyeleri ortalamaları da en düşük olarak VD hasta grubunda tesbit edilmiştir. AH olan grubun vitamin B12 ve folat seviyeleri ortalamaları kontrol grubu ve HKE olan hasta grubuna göre önemli derecede azalmış olarak görülürken, VD olan hasta grubuna göre vitamin B12 seviyeleri ortalaması daha yüksek görülmüştür. AH grubuna göre folat seviyeleri ortalaması VD hasta grubunda daha az olmasına rağmen istatistiki olarak anlamlı bulunmamıştır (Tablo.1).

AH olan grupta normal Hs seviyelerine göre yüksek ve düşük Hs düzeyleri olan hastaları bazal özellikleri yönünden karşılaştırdığımızda hiperhomosisteinemi ile yaş, cinsiyet ve folat seviyelerinin önemli farklılıklar gösterdiğini bulduk(Tablo.3).

Büyütmek İçin Tıklayın

Tablo 3: Alzheimer hastalarının yüksek ve düşük homosistein seviyelerine göre bazal özellikleri açısından değerlendirilmesi ve karşılaştırılması

Hs seviyelerinde artma demans ve AH için bağımsız bir risk faktörü olarak görülmektedir. Ancak hiperhomosisteinemi vasküler demanslarda ^{( 10 , 29 , 34 , 48 )}, demansı olmayan serebral vasküler hastalıklarda ^{( 51 , 53 )}, hatta kardiovasküler hastalıklarda(24,54) da gözlenmiştir. Bazı çalışmalarda demansı olmayan yaşlı kişilerde de artmış Hs seviyelerinin kognitif performansı etkilediği belirtilmektedir ^{( 25 , 32 , 40 , 43 )}.

Aynı şekilde serum vitamin B12 değerlerindeki düşüklük de AH ve vasküler demanslarda gösterilmiştir ^(31,47). Hs değerlerindeki değişiklikler gibi vitamin B12 seviyelerindeki düşüklük ilerleyen yaşla birlikte azalmaktadır. Hs’nin diğer bir kofaktörü olan folat seviyelerindeki değişiklikler kognitif fonksiyonlardaki bozulma ile paralel gitmektedir ^{(11,15,41,42)}.

Biz hasta grupları ile aynı yaş grubundan ve kognitif fonksiyonları normal kişilerden seçtiğimiz kontrol grubundaki serum Hs, vitamin B12 ve folat seviyelerini karşılaştırdık. Kontrol grubunda normal olarak değerlendirdiğimiz plazma değerlerini ayrıca daha genç yaştaki normal kişilerin serum Hs, vitamin B12 ve folat değerleriyle karşılaştırmadık. Bazı çalışmalarda yaşlılıkla birlikte özellikle Hs seviyelerinde artma olduğu belirtilmekte ancak kognitif fonksiyonlar yönünden karşılaştırmalar yapıldığında yaşa göre normal fonksiyonu bulunanlarda Hs seviyelerinin yüksek olmadığı daha önce yapılan pek çok araştırmada gösterilmiştir^(32,43). Hasta grupları aynı yaşlardaki normal kişilerle karşılaştırıldı ve kontrol grubu değerleri baz olarak alındı.

Normal Hs değerlerinin 5-10 µmol/L seviyelerinde olduğu, genel populasyonda 12 µmol/L üzerindeki değerlerin %20 oranında görülebileceği belirtilmektedir⁽²⁸⁾. Serebrovasküler hastalıklarda Hs artışı %45 lere ulaşmaktadır. Hs’in 10-15 µmol/L değerleri vasküler risk faktörünü 2 kat arttırmakta, Hs’nin 20 µmol/L üzerinde olması durumunda vasküler risk 10 kat artmaktadır⁽⁸⁾.

Genelde plazma homosistein artımı sağlıklı yaşlılarda kognitif bozukluklara neden olmaktadır ^{(31,32,40,43)}. Yaşlı populasyonda homosistein artımı ile hafıza azalması arasında önemli ilişkiler bulunmuştur^(15,31).

Hs seviyelerine bakılmaksızın serum vitamin seviyeleri(vitamin B12,folat,piridoksin) düşük olan yaşlılarda değişik kognitif testler (hafıza, abstrak düşünme, praksi, vizüospasyal, dikkat vs) B vitamini seviyeleri normal olan aynı yaştaki kişilerle karşılaştırıldığında düşük performans göstermiştir ⁽⁴⁷⁾. Bizim araştırmamızda kontrol grubunun yaş ortalamasına (75±48.1) göre düşük yaş ortalaması(69.8±4.9) olan HKE olan hasta grubunda plazma Hs ve B vitamini değerleri önemli değişiklikler göstermemiştir(Tablo.1). Literatürde de belirtildiği gibi burda tek faktör yaş olarak kabul edilebilir.

Framingham çalışması⁽⁴⁸⁾ hiperhomosisteineminin AH riskini 2 kat arttırdığını belirtmektedir. Erken başlangıçlı AH’da aynı yaştaki kontrol grubu arasında Hs seviyeleri farklılıklar göstermektedir⁽³⁷⁾. Genelde demanslarda(AH ve VD) özellikle de VD da plazma Hs konsantrasyonları daha çok artmaktadır ^(29,34,35).

Hiperhomosisteineminin AH gelişimi ile bir ilgisi olmadığını belirten Miller ve ark.⁽³⁵⁾, vasküler hastalıklarda özellikle vasküler demanslarla yakın ilişkisi olduğunu belirtmiştir. Yüksek homosistein seviyeleri sessiz serebral vasküler enfarktlar için önemli risk olarak kabul edilmektedir⁽⁵³⁾. Bu etki daha çok ve belirgin olarak kortikal özellikle hipokampal bölgelerde atrofiyle birliktedir⁽¹¹⁾.

Sachdev ve ark.⁽⁴⁵⁾ strok geçiren hastalar ile kontrol grubunun karşılaştırılmasında Hs seviyelerinde artma olanlarda belirgin beyin atrofisi görüldüğünü kognitif fonksiyonlarda düşüklük (eksekütif,dikkat,verbal hafıza testleri daha düşük) olduğunu görmüştür, beyaz cevher hiperintensitesi ile lökoariyozis olan hastalarda Hs seviyeleri yüksek bulunmuştur.

Hiperhomosisteineminin kognitif bozukluklarla direk ilişkisinin olmadığı belirtilen çalışmalarda Hs artımı ve kognitif fonksiyonlarda azalmanın yaşa bağlı olduğu belirtilmiştir^(22,27,56).

Luchsinger ve ark.⁽²⁷⁾ düşük Hs seviyeleri(15.6 µmol/L dan az) ile yüksek Hs seviyeleri (15.6 µmol/L’dan fazla) olan 679 kişilik yaşlı populasyondaki prospektif incelemede hiperhomosisteineminin sadece yaşa bağlı bir ilişkisinin olduğunu, AH gelişimiyle ilişkisinin bulunmadığını belirtmektedir. Aynı şekilde Wright ve ark.⁽⁵⁶⁾ 65 yaştan sonra hiperhomosisteinemi ile mental fonksiyonlar arasında önemli ilişkiler olduğunu 65 yaş öncesi (40-65 yaş) Hs seviyelerinde belirgin artma olmadığını ve mental fonksiyonları etkilemediğini belirtmiştir. Ancak AH ile hiperhomosisteinemi arasında ilişki yaşa bağlı olarak görülmekle birlikte hipertansiyon, diabetes mellitus gibi vasküler risk faktörlerinin Hs artışıyla ilişkili olduğu belirtilmiştir^(27,56).

Ülkemizde yapılan bir çalışmada Vitamin B12, folat ve Hs değerleri AH, VD ve demansı olmayan yaşlı kişilerde karşılaştırılarak değerlendirilmiş; Vitamin B12 ve Hs seviyelerinde önemli farklılıklar olmadığı, aynı gruplar vasküler risk faktörleri yönünden karşılaştırıldığında Hs seviyelerinin koroner arter hastalığı ve serebrovasküler hastalık hikayesi bulunanlarda önemli ölçüde arttığı görülmüştür⁽³⁾.

Bizim Alzheimer hastalarımızın bu araştırmalardaki AH olan hasta gruplarıyla yaş ortalamaları yönünden farklılık görülmemekle birlikte önemli derecede yüksek Hs seviyeleri göstermiştir. Biz bu çalışmada ayrıca vitamin B12 ve folat seviyelerini de demans olan hasta gruplarında düşük bulduk. Literatürde de belirtildiği gibi^{(27,31,32,45)} Hs seviyesi yüksek olan AH’larında yaş faktörü önemli derecede rol oynamaktadır(Tablo.3).

Biz AH olan grupta Hs seviyeleri normal veya normalden hafif düşük ve yüksek olanları karşılaştırdık. Hiperhomosisteineminin ileri yaşlarda, daha çok kadınlarda olduğunu gözledik. Hs seviyeleri arttıkça folat seviyelerinin daha çok azaldığını, vitamin B12 seviyelerinin değişiklik göstermediğini tesbit ettik. Yüksek ve düşük Hs seviyeleri AH’da eğitim, DM, HT, sigara içimi ve vitamin B12 seviyeleri yönünden farklılık göstermemektedir(Tablo.3).

Genelde literatür bilgileri Hs’in yaşla birlikte arttığını, buna bağlı olarak B vitaminlerinin azaldığını göstermektedir. Bütün çalışmalardaki ortak bulgu vasküler demanslarda plazma Hs seviyeleri artış göstermektedir. Vasküler demanslarda hiperhomosisteinemi önemli bir risk faktörü olarak kabul görmekle birlikte AH için bu konuda ortak bir görüş mevcut değildir.

Bizim çalışmamızda demans gruplarının plazma Hs, folat ve vitamin B12 seviyeleri kontrol grubu ve HKE olan gruplara göre anlamlı olarak farklılık göstermektedir. AH’larında Hs seviyeleri VD’lı hastalara göre daha düşük, vitamin B12 seviyeleri daha yüksektir ve bu farklılıklar anlamlıdır. Folat değerleri her iki grupta da birbirine yakın bulunmuştur(Tablo.1). Önemli yaş farklılıkları olmadığı halde demanslarda(VD ve AH) serum folat seviyelerindeki düşüklük daha anlamlı bir bulgu olarak değerlendirilmiştir.

Plazma vitamin B12 seviyelerinden daha anlamlı olarak görülen folat seviyelerindeki düşüklük şimdiye kadar bu konudaki çalışmaların hiçbirinde de gösterilmemiştir. Biz bunu şu şekilde izah etmekteyiz: Hiperhomosisteinemi oluşması sonucu gelişen oksidatif stres ve hücre hasarı patofizyolojisinde Hs in transsülfürasyon ve remetilasyon yollarındaki enzim eksiklikleri ile birlikte kofaktör olan B vitaminleri sorumlu tutulmuştur. Bunlar arasında metiyonin metabolizmasındaki bozukluğun neden olduğu oksidatif stres AH da daha ön plana geçmiştir. Düşük glutatyon konsantrasyonu kötü kognitif skorlarla gitmesine rağmen bu hiperhomosisteinemide görülmemiştir^(31,32). AH da homosisteinin sisteine transsülfürasyonu intakt olmasına rağmen Hs’in metionine remetilasyonunda bozukluk görülmüştür⁽³²⁾. Metiyonin sentetaz ile birlikte vitamin B12 Hs’in metiyonine dönüşümünü sağlar, transsülfürasyon S-Adenozil metiyonin(SAM) tarafından stimüle edilir. Serebral oksidatif stres asıl glutatyon yolunun etkilenmesiyle oluşmaktadır. Hs’den glutatyon oluşmasını sağlayan enzimlerle birlikte B6 rol oynar. Remetilasyon yolunda ise etkili olan folattır. Düşük glutatyon konsantrasyonu ile AH arasında ilişki bulunmuş ve bunun yani folat eksikliğinin Hs artmasından daha önemli olabileceği belirtilmiştir^(31,32). Potansiyel oksidatif hasara neden olan bu yollarda daha çok folat yetmezliğidir, folat yetmezliği folat siklusunda metil folat, tetrahidrofolat yetmezliği ile birliktedir. Normalde folat hücrelerde poliglutamat olarak tutulur. Metiyonin sentaz inhibisyonu folatın monoglutamat formunda birikimine neden olur ve hücrelerde oksidatif stres ve hücre hasarını yapan da budur. Aracı enzim SAM azalması da Hs artışı yapar, folik asit ve metiyonin yetmezliği, vitamin B12 yetmezliğinden daha fazla ve etkili Hs artışına neden olur ⁽³¹⁾. Bizim çalışmamızda da vitamin B12 seviyelerinden çok folat değerlerindeki düşüklük demanslı hastalarda daha belirgin ve önemli görülmektedir.

Vasküler fizyopatoloji serebral büyük arterlerde olduğu gibi, son araştırmalar büyük damarlardan çok mikrodamarlarda endotelyal disfonksiyonun daha çok olduğunu göstermektedir^(7,17,18). Hs artışı olan hastalarda vasküler patolojilerin ve vasküler demansın daha fazla görülmesi, görüntüleme incelemelerinde periventriküler laküner enfarktlar ve lökoariyozis ile birlikte görülmesi, bu bölgelerde nöronal kayıp, iskemik demiyelinasyon, gliyozisin daha sık görülmesi bu görüşü desteklemektedir ^{(17,18,20,23,52)}. Bizim araştırmamızın da en önemli bulgularından biri VD’larda hiperhomosisteineminin daha belirgin olması ve buna bağlı olarak vitamin B12 ve folat değerlerinin diğer gruplardan daha belirgin düşüklük göstermesi, HKE olanlarda normale yakın değerlerin elde edilmesi, Hs artışı ile vasküler patoloji arasındaki ilişkiler doğrultusundadır.

Normal yaşlılarda folat ve vitamin B12 tedavisinin serebrovasküler iskemik hastalıklar için koruyucu olabileceği belirtilmekle birlikte, HKE, VD ve AH için hiperhomosisteinemi gibi bir risk faktörünün giderilmesi açısından önemli bir tedavi girişimi olabileceği belirtilmektedir^(13,26).

Hiperhomosisteinemi önemli derecede vasküler bir risk faktörüdür, AH’da vasküler risk faktörlerinin önemi gün geçtikçe daha çok belirginlik kazanmaktadır. Nörodejeneratif hastalıklarda hiperhomosisteineminin ve buna zemin hazırlayan vitamin yetmezliklerinin polivitamin özellikle B kompleks vitaminlerle tedavi edilmesi aynı zamanda AH’nın önemli bir risk faktörünü de ortadan kaldırabilir. Ancak yüksek plazma Hs ve düşük kognitif fonksiyonlar arasındaki ilişkiler tedavi etkinliklerinin belirlenmesi açısından prospektif klinik deneyimlere ihtiyaç göstermektedir.

Geliş Tarihi: Mart 08 2006
Revizyon Tarihi: Haziran 02 2006
Kabul Tarihi: Haziran 12 2006

1) Adams HP, Bendixen BH, Kappelle LJ, Biler J, Love BB,Gordon DL,Marsh EE,and the TOAST Investigators. Classification of subtype of acute ischemic stroke:definitions for use in a multicenter clinical trial. Stroke 1993;24:35-41.

2) American Psychiatric Association, Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders. 4th ed. 1994, Washington, D C: American Psychiatric Association.1994.

3) Arıoğul S, Cankurtaran M, Dağlı N, Khalil M, Yavuz B. Vitamin B12, folate, homocysteine and dementia: are they really related ? Arch Gerontol Geriatr 2005; 40:139-146.

4) Badner NH. Homocysteine,nitrous oxide and atherosclerosis . Clin Anaesthesiol 2001;15: 185-193.

5) Bautista LE,Arenas IA,Penuela A,Martinez LX. Total plasma homocysteine level and risk of cardiovascular disease.A meta analysis of prospective cohort studies. J Clin Epidem 2002;55: 882-887.

6) Breteler MB. Vascular risk factors for Alzheimer’s disease: An epidemiologic perspective. Neurobiol Aging 2000;21:153-156.

7) Buschnel CD,Gostein LB. Homocysteine testing in patients with acute ischemic stroke. Neurology 2002;59:1541-1546.

8) Clarke R, Smith AD, Jobst KA et al. Folate, Vitamin B12, and total homocysteine levels in confirmed Alzheimer’s disease. Arch Neurol 1998;55:1449-1455.

9) Cook JW,Taylor LM,Orloff SL et al. Homocysteine and arterial disease.Experimental mechanisms. Vascul Pharmacol 2002;38:293-300.

10) De Koning ABL, Werstuck GH, Zhao J,Austin RC. Hyperhomocysteinemia and its role in the development of atherosclerosis. Clin Biochem 2003;36:431-441.

11) Den Heijer T, Vermeer SE, Clarke R et al. Homocysteine and brain atrophy on MRI of non- demented elderly, Brain 2003;126:170-175.

12) Diaz-Arrastia R. Hyperhomocysteinemia. A new risk factor for Alzheimer’s disease? Arch Neurol 1998;55:1407-1408.

13) Ellinson M, Thomas J, Patterson A. A critical evaluation of the relationship between serum vitamin B, folate and total homocysteine with cognitive impairment in the elderly.J Hum Nutr Diet. 2004;17(4):371-83.

14) Engelberg H. Pathogenic factors in vascular dementia and Alzheimer’s disease.Dement Geriatr Cogn Disord 2004.18:278-298.

15) Giggs K, Spiro A,Tucker K, Rufh D. Relations of vitamin B12,vitamin B6, folate and homocysteine to cognitive performance in the normative Aging Study. Am J Clin Nutr 1996;63:306-314.

16) Hankey GJ. Is homocysteine a causal and treatable risk factor for vascular diseases of the brain. Ann Neurol 2002;51:279-281.

17) Hassan A, Hunt BJ, O’Sullivan M, Bell R et al. Homocysteine is a risk factor for cerebral small vessel disease,acting via endothelial dysfunction. Brain 2004;127:212-219.

18) Haynes WG. Hyperhomocysteinemia, vascular function and atherosclerosis:effects of vitamins. Cardiovasc Drugs Ther 2002;16:391-99.

19) Hoffer LJ. Homocysteine remetilation and transsulfuration. Metabolism 2004;53:1480 1483.

20) Hogervorst E, Ribeiro HM, Molyneux A et al. Plasma homocysteine levels, cerebrovascular risk factors, and cerebral white matter changes(leukoaraiosis) in patients with Alzheimer’s disease. Arch Neurol 2002;59:787-793.

21) Kalaria RN.Small vessel disease and Alzheimer’s disease:pathological consideration . Cerebrovasc Dis 2002;13:48-52.

22) Kalmijin S, Launer LJ,Lindemans J,bots MI et al. Total homocysteine and cognitive decline in a community-based sample of elderly subjects . The Rotterdam Study. Am J Epidemiol 1999;150:283-289.

23) Klerk M, Rosandy J, Kistler JP et al. MTHFR 677-T polymorphism and risk of ischemic stroke results of a meta-analysis. Neurology 2002;59:529-536.

24) Klerk M, Verhoef D, Clarke R, Blom HJ et al. MTHFR 677-T polymorphism and risk of coronary heart disease:a meta-analysis. JAMA 2002;288:2023-2031.

25) Lehmann M, Gottfries CG, Regland B. Identification of cognitive impairment in the elderly: homocysteine is an early marker.Dement Geriatr Cogn Disord 1999;10:12-20.

26) Lehmann M, Regland B, Blennow K,Gottfries CG. Vitamin B12-B6-Folate treatment improves Blood-Brain Barrier function in patients with hyperhomocysteinaemia and mild cognitive impairment. Dement Geriatr Cogn Disord 2003;16:145–150.

27) Luchsinger JA, Tang MX, Shea S, Miller J, Gren R, Mayeux R. Plasma homocysteine levels and risk of Alzheimer disease. Neurology 2004;62:1972-1976.

28) Marengoni A, Cossi S, De Marntinis M et al. Homocysteine and disabilitiy in hospitalized geriatric patients. Metabolism 2004;53:1016-1020.

29) Matsui T, Arai H, Yuzuriha T, Yao H et al. Elevated plasma homocysteine levels and risk of silent brain infarction in elderly people.Stroke 2001;32:1116-1119.

30) Mc Khann G, Drachman D, Folstein M, Katzman R, Price D et al. Clinical diagnosis of Alzheimer’s disease: Report of the NINCDS-ADRDA Work Group under the auspices of Department og Health and Human Services Task Force on Alzheimer’s Disease. Neurology 1984; 34:939-944.

31) McCaddon A, Davies G, Hudson P et al. Total serum homocysteine in senile dementia of Alzheimer’s type. Int J Geriatr Psychiatry 1998;13:235-239.

32) McCaddon A, Hudson P, Davies G, Hugues A, Williams JH .Homocysteine and cognitive decline in healthy elderly.Dement Geriatr Cogn Disord 2001;12:309-313. 33.

33) McCaddon A, Regland B, Hudson P Davies G. Functional vitamin B12 deficiency and Alzheimer disease. Neurology 2002;58:1395-1399.

34) McIlrol SP, Dynan KB,Lawson JT et al. Moderately elevated plasma homocysteine methylenetetrahydrofolate reductase genotype, and risk for stroke,vascular dementia, and Alzheimer disease in Nothern Ireland. Stroke 2004;35:345.

35) Miller JW, Green R, Mungas DM et al. Homocysteine, vitamin B12, and vascular disease in AD patients. Neurology 2002;58:1471-1475.

36) Morris MS. Homocysteine and Alzheimer’s disease. Lancet Neurol 2003;2:425-428.

37) Nilsson K, Gustafson L, Hultberg B. Relation between Plasma Homocysteine and Alzheimer’s Disease.Dement Geriatr Cogn Disord 2002;14:7–12.

38) Petersen RC, Stevens JC, Ganguli M, Tangalos EG, Cummings JL, Dekosky ST. Practice parameter: early detection of dementia: mild cognitive impairment (an evidence- based review). Report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 2001;56:1133–42.

39) Polyak Z, stern F, Berner YN, Sela Ben-Amiet al. Hyperhomocysteinemia and vitamin score: Correlation with silent ischemic lesions and brain atrophy.Dement Geriatr cogn disord 2003;16:39-45.

40) Prins ND, den Heijer T, Hofman A et al. Homocysteine and cognitive function in the elderly. The Rotterdam Scan Study. Neurology 2002;1375-1380.

41) Quadri P, Fragiacomo C, Pezzati R, Zanda E, Forloni G, Tettamanti M . Homocysteine, folate, and vitamin B-12 in mild cognitive impairment, Alzheimer disease, and vascular dementia. Am J Clin Nutr. 2004 Jul;80(1):114-22.

42) Quinlivan EP, Partlin J, McNulty H et al. Importance of both folic acid and vitamin B12 in reduction of risk of vascular disease. Lancet 2002;359:227-28.

43) Rasmussen K, Moller J, Lynhik M, Petersen AM. Age and gender spesific reference intervals for total homocysteine and methyl-malonic acid in plasma before and after vitamin supplementation. Clin Chem 1996;42:630-636.

44) Roman GC, Tatemichi TK, Erkinjuntti T, Cummings JL et al. The NINDS-AIREN Workgroup. Vascular demantia.Diagnostic criteria for research studies. Report of the NINDS-AIREN International Workshop. Neurology,1993; 43:250-260.

45) Sachdev P. Homocsyteine cerebrovascular disease and brain atrophy. J Neurol Sci 2004; 226:25-29.

46) Sachdev PS, Valenzuela MJ, Brodatl H et al. Homocysteine as a risk factor for cognitive impairment in stroke patients. Dement Geriatr Cogn Disord 2003;15:155-162.

47) Selhub J, Bagley LC,Miller J,Rosenberg IH. B vitamins,homocysteine and neurocognitive function in the elderly. Am J Clin Nutr 2000;71:6145.

48) Seshadri S, Beiser A, Selhub J et al. Plasma homocysteine as a risk factor for dementia and Alzheimer’s disease N Engl J Med 2002;346:476-483.

49) Sharabi JA,Dolman R,Rosenthal T,Grossman E et al. Homocysteine levels in hypertensive patients with a history of cardiac or cerebral atherothrombotic events. Am J Hypertens 1999; 12:766-771.

50) Stewart R, Mann A.Vascular risk factors and Alzheimer’s disease. Austr New Zealand J Psychiatry 1999,33:809.

51) Tane D,Haim M, Godbourt U et al. Prospective study of serum homocysteine and risk ischemic stroke among patients with preexisting coronary heart disease. Stroke 2003:34:632-36.

52) Vermeer SE, Prinds ND,denHeijer T et al.Silent infarcts and the risk of dementia and cognitive decline.N Eng J Med 2003;348:1215-22.

53) Vermeer SE, Van Dijik EJ, Koodstaal PJ et al. Homocysteine,silent brain infarcts, and white matter lesions.The Rotterdam Scan Study. Ann Neurol 2002;51:285-289.

54) Vosan RS, Beiser A, D’Agustino RB et al. Plasma homocysteine and risk of congestive heart failure in adults without prior myocardial infarction.JAMA 2003;289:1251-57

55) Wang HX, Wahlin A, Basun H et al. Vitamin B12, and folate in relation to the development of Alzheimer’s disease.Neurology 2001;56:1188-1194.

56) Wright CB, Lee HS, Paik MC, Stabler SP,Allen RH, Sacco RL. Total homocysteine and cognition in a tri-ethnic cohort:The Northern Manhattan Study. Neurology 2004;63:254-260.